Direkt eller subakut kranskärlsangiografi hos patienter med hjärtstillestånd utanför sjukhus utan koma. (DISCO-noCOMA)

Bakgrund: Majoriteten av patienter med hjärtstillestånd utanför sjukhus (OHCA) har ischemisk hjärtsjukdom (IHD). Om tecken på hjärtinfarkt med ST-förhöjning (STEMI) rekommenderas akut koronar angiografi (CAG) och primär perkutan koronar intervention (PPCI). I de flesta fall triageras även patienter med OHCA som inte uppnår Return Of Spontaneous Circulation (ROSC) direkt till ett tertiärt center med möjlighet att etablera mekaniskt cirkulationsstöd, t.ex. Extrakorporeal hjärt-lungräddning (eCPR) (Figur 1). För den återstående gruppen patienter med OHCA som uppnår ROSC och inte har några tecken på STEMI är det osäkert om det finns en fördel med akut CAG.

En stor internationell studie (Direct or Subacute Coronary angiography in out-of-hospital cardiac arrest - DISCO) från Uppsala, Sverige, kommer att studera rollen av akut CAG hos 1006 patienter med OHCA som är komatösa efter att ha uppnått ROSC (2). I den svenska studien inkluderar de endast komatösa patienter, och randomiserar patienter till antingen akut CAG eller CAG efter 3 dagar.

Tre av fyra danska tertiära centra har beslutat att gå med i den svenska DISCO-studien (från och med nu namnet DISCO-MAIN).

Många OHCA-patienter är dock inte komatösa och utan tecken på STEMI, och är därför inte kvalificerade för DISCO-MAIN. Utredarna vill också undersöka rollen av akut CAG hos dessa patienter, vilket är syftet med den aktuella studien, benämnd DISCO-no-COMA (Direkt eller subakut kranskärlsangiografi hos patienter med utomsjukhus-hjärtstopp som inte är komatös). Denna studie kommer att omfatta patienter parallellt med DISCO-MAIN-studien. Detta innebär att alla patienter med OHCA som får ROSC och inte uppfyller kriterierna för akut CAG (STEMI) kan randomiseras i antingen DISCO-MAIN (om komatös) eller DISCO-no-COMA (om inte komatös).

Detta innebär att en patient med OHCA utan uppenbar icke-kardiell orsak bör triageras enligt följande (se figur 1):

1. ROSC inte uppnått (pågående hjärt- och lungräddning (CPR)): Dessa patienter triageras direkt till kateteriseringslaboratoriet med möjlighet att etablera ECPR-behandling (5) och utföra CAG/PCI (perkutant koronarintervention) och implantat pacemaker om så är indicerat.
2. Tecken på STEMI: Dessa patienter triageras direkt för akut CAG enligt riktlinjer (6).
3. ROSC, COMA (Glasgow komaskala <=8), inte STEMI: Bör inkluderas i DISCO-MAIN-studien.
4. ROSC, Glasgow komaskala >8, inte STEMI: Bör inkluderas i DISCO-no-COMA-studien.

Syfte:

Att randomisera icke-komatösa (Glasgow koma-skala >8) OHCA-överlevande för akut CAG eller subakut CAG (efter 12-24 timmar).

Studieperiod: 1.5.2021 till 1.5.2026.

Berättigade centra för deltagande: Danska och europeiska centra. Utredarna kommer i första hand att kontakta center som redan deltar i DISCO-MAIN-försöket. För närvarande deltar alla fyra danska tertiära centra och upp till 8 centra från Nederländerna har gått med på att delta.

Patienterna randomiseras till:

Grupp A: Akut CAG: Patienten triageras direkt till kateteriseringslaboratoriet för akut utvärdering inklusive ekokardiografi (ECHO), akut CAG och PCI om indikerat enligt riktlinjerna.

Grupp B: Subakut CAG: Patienten triageras till koronarvårdsenheten (CCU) för rytmövervakning och ytterligare diagnostik, och om det finns indikation för CAG, planeras det för kommande dag på dagtid (12-24 timmar) efter hjärtstopp). Revaskularisering utförs om indikerat enligt riktlinjerna.

Revaskularisering i grupp A och B:

Målet är att utföra revaskularisering av den skyldige lesionen. Ytterligare lesioner kommer att schemaläggas för ett elektivt ingrepp, vanligtvis efter 3-4 veckor. Om kransartärbypasstransplantation (CABG) indikeras, kommer det att planeras enligt centrats lokala rutin.

Cross-over:

En patient randomiserad till grupp B kommer att schemaläggas för akut CAG om:

1. Tecken på STEMI (akut CAG obligatorisk).
2. Ihållande hemodynamisk instabilitet på mer än 1 timme efter randomisering, definierad som: behov av ökad dos av vasopressor/inotropisk, låg vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF), ingen clearance av laktat (akut CAG bör övervägas)
3. Återkommande hjärtstopp (akut CAG bör övervägas)
4. Patienter som efter inläggning bedöms ha NSTEMI kan gå över till akut CAG om de inte stabiliseras medicinskt.

Statistik: Data analyseras enligt intention-to-treat. Kontinuerliga data kommer att presenteras som medelvärde ± standardavvikelse, och jämförelse görs med t-test om normalfördelning. Icke-normalfördelade data kommer att presenteras som median [interkvartilintervall] och jämföras med Mann Whitneys U-test. Kategoriska variabler jämförs med Fischers exakta test eller Chi-kvadrattest som är lämpligt, och presenteras som siffror och procent. Significansnivån är p<0,05 (dubbelsidig).

Datahantering: Data kommer att samlas in och lagras i enlighet med den danska integritetslagen. E-CRF (Electronic Case Report Form) är datorbaserad (TrialPartner). Patient- och procedurinformation kommer att matas in i E-CRF av studiesjuksköterskorna på varje plats. Datum samlas också in från HLR-registret, det danska nationella patientregistret (LPR-registret), samt de invasiva registren som omfattar ingreppsrelaterade data för alla patienter som har utfört CAG eller PCI. TrialPartner är godkänt enligt danska bestämmelser och all åtkomst och datainmatning loggas. När studien är klar och data från de olika registren har slagits samman tas personnumret bort och alla ärenden tilldelas en nyckel. En separat nyckelfil lagras. Data anonymiseras sedan.

Inkludering av patienter och samtycke:

Alla patienter med OHCA utan uppenbar icke-kardiell orsak triageras till de invasiva centra. Jourläkaren ser till att alla patienter med STEMI eller pågående HLR triageras direkt till kateteriseringslaboratoriet. Kvarvarande patienter inkluderas i DISCO-MAIN-studien om de är komatösa. Icke-komatösa patienter ingår i den aktuella DISCO-no-COMA-studien. De ingår enligt paragrafen "Forskning i akuta situationer", och randomiseras när de om möjligt fortfarande befinner sig i den prehospitala fasen på väg till sjukhuset. Efter ankomsten till sjukhuset kommer utredarna att informera patienten ytterligare för att även få skriftligt informerat samtycke.

Etiska aspekter:

Utredarna anser att det är legitimt att randomisera patienter till akut eller subakut CAG eftersom Danmark nationellt har centra som följer båda strategierna, och det är osäkert om det finns en fördel med akut CAG hos OHCA-patienter som har uppnått ROSC och är utan tecken på tydliga STEMI.

Dessutom finns det tydliga rekommendationer när man ska korsa över om man slumpar sig till en konservativ strategi.

Utträde från studien: Patienterna kan när som helst och utan anledning besluta sig för att inte delta i studien. Patienten kommer att tillfrågas om data som samlats in från randomisering och fram till tillbakadragande kan användas. Annars kommer data att raderas. Orsak till återkallelse, och patientens beslut om uppgifter får användas eller inte, kommer att fyllas i i den elektroniska journalen.

Biobank / biologiskt material: Ingen biobank samlas in för närvarande.

Blindning: Studien är inte förblindad, vilket verkar omöjligt att göra.

Personlig information:

Den nationella integritetslagen kommer att följas. Rättegången kommer att lämnas in till Central Denmark Region (Istället för den danska dataskyddsmyndigheten, enligt nuvarande praxis), till den etiska kommittén i Central Denmark Regionen och till Clinicaltrials.gov. Socialstyrelsen kommer att ansökas om tillgång till uppgifter från HLR-registret och Rikspatientregistret.

Tillgång till data: Data kommer att lagras i TrialPartner. All åtkomst eller försök till åtkomst kommer att loggas. Utredare/institution kommer att ge tillgång till övervakning och revision även från den etiska kommittén. Utredare kommer att ansvara och se till att eventuell patient har lämnat skriftligt samtycke, eller ett ställföreträdande samtycke har uppnåtts enligt reglerna för forskning i akuta situationer.

Endpoint-kommitté: En endpoint-kommitté kommer att inrättas bestående av en kardiolog och en anestesiolog som validerar alla kliniska endpoints, och fastställer den slutliga diagnosen (orsaken till hjärtstopp) för patienten. De kommer att ha tillgång till allt studiematerial samt information från patientjournaler vid behov.

Koordinerande centrum: Forskningsavdelningen vid kardiologiska avdelningen, Aarhus Universitetssjukhus, kommer att vara koordinerande centrum och ansvara för att upprätta eCRF, samla in data, samordna möten i säkerhets- och endpointkommittén och publicera data.

Övervakning: Århus universitetssjukhus kommer att ansvara för övervakning av försök. Studiesjuksköterskor kommer att besöka varje sjukhus när försöket påbörjas, och sedan ungefär två gånger under studien. Övervakningsbesöken kommer som i DISCO-MAIN-studien att fokusera på: a) att studien följer protokollet, b) att inkluderingen av patienter sker enligt protokoll och inklusionskriterier, c) att korrekt data förs in i ECRF, och d) att nödvändiga resurser finns tillgängliga lokalt för att genomföra studien.

Ekonomi: Utredarna kommer att ansöka om privata medel för stöd till studien. De ansvariga läkarna kommer inte att erhålla något honorar.

Publikationer: Alla resultat, positiva och negativa eller ofullständiga kommer att publiceras.

Effektberäkning:

Det finns begränsade data om dödlighet, och risk för återkommande hjärtstillestånd eller kardiogen chock, hos patienter utan koma som har uppnått ROSC efter OHCA och bara väntar på CAG. I tidigare studier var 30-dagarsmortaliteten 34 % hos patienter med akut hjärtinfarkt (AMI) som hade ventrikulär takykardi (VT) eller ventrikelflimmer (VF) (7), risken för kardiogen chock var 9 % hos patienter med VT och 27 % hos patienter med VF (8), och risken för återkommande hjärtstopp var 7 % inom 48 timmar (8). Mot bakgrund av konkurrerande risker, och mot bakgrund av en generell minskning av dödsfall under åren, antas risken för kombinerad effektmått (MACE) vara cirka 30 % inom 30 dagar efter randomisering. Med en alfa på 0,05, och en effekt på 80 %, kommer det att vara möjligt att dokumentera en skillnad i MACE på 25 % om 1080 patienter ingår. Med ett förväntat bortfall på 10 % är målet att inkludera 1200 patienter.