Direkte oder subakute Koronarangiographie bei Patienten mit Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses ohne Koma. (DISCO-noCOMA)

Hintergrund: Die Mehrheit der Patienten mit einem Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses (OHCA) hat eine ischämische Herzkrankheit (IHD). Bei Anzeichen eines Myokardinfarkts mit ST-Hebung (STEMI) wird eine akute Koronarangiographie (CAG) und eine primäre perkutane Koronarintervention (PPCI) empfohlen. Patienten mit OHCA, die kein Return Of Spontaneous Circulation (ROSC) erreichen, werden in den meisten Fällen auch direkt in ein tertiäres Zentrum mit der Möglichkeit zur Herstellung einer mechanischen Kreislaufunterstützung, z. Extrakorporale Herz-Lungen-Wiederbelebung (eCPR) (Abbildung 1). Für die verbleibende Gruppe von Patienten mit OHCA, die ROSC erreichen und keine Anzeichen von STEMI haben, ist ungeklärt, ob ein Nutzen einer akuten CAG besteht.

Eine große internationale Studie (Direct or Subacute COronary Angiography in Out-of-Hospital Heart Arrest – DISCO) aus Uppsala, Schweden, wird die Rolle der akuten CAG bei 1006 Patienten mit OHCA untersuchen, die nach Erreichen von ROSC im Koma liegen (2). In der schwedischen Studie schließen sie nur komatöse Patienten ein und randomisieren die Patienten entweder zu akuter CAG oder CAG nach 3 Tagen.

Drei von vier dänischen Hochschulzentren haben sich entschieden, an der schwedischen DISCO-Studie (von nun an DISCO-MAIN) teilzunehmen.

Viele OHCA-Patienten sind jedoch nicht komatös und ohne Anzeichen von STEMI und daher nicht für DISCO-MAIN geeignet. Die Forscher wollen auch die Rolle der akuten CAG bei diesen Patienten untersuchen, was der Zweck der aktuellen Studie mit dem Namen DISCO-no-COMA (Direct or subacute coronary angiography in patienten with out-of-hospital-cardiac belief who not are komatös). Diese Studie wird Patienten parallel zur DISCO-MAIN-Studie einschließen. Das bedeutet, dass alle Patienten mit OHCA, die ROSC erhalten und die Kriterien für eine akute CAG (STEMI) nicht erfüllen, entweder in DISCO-MAIN (wenn komatös) oder DISCO-no-COMA (wenn nicht komatös) randomisiert werden können.

Dies bedeutet, dass ein Patient mit OHCA ohne offensichtliche nicht kardiale Ursache wie folgt triagiert werden sollte (siehe Abbildung 1):

1. ROSC nicht erreicht (kontinuierliche CardioPulmonary Resuscitation (CPR)): Diese Patienten werden direkt in das Katheterisierungslabor eingeteilt, mit der Möglichkeit, eine ECPR-Behandlung einzurichten (5) und CAG/PCI (perkutane Koronarintervention) durchzuführen und Schrittmacher zu implantieren, falls indiziert.
2. Anzeichen eines STEMI: Diese Patienten werden leitliniengerecht direkt auf akute CAG triagiert (6).
3. ROSC, COMA (Glasgow-Koma-Skala <=8), nicht STEMI: Sollte in die DISCO-MAIN-Studie aufgenommen werden.
4. ROSC, Glasgow Coma Scale >8, nicht STEMI: Sollte in die DISCO-no-COMA-Studie aufgenommen werden.

Zweck:

Um nicht komatöse (Glasgow-Koma-Skala > 8) OHCA-Überlebende für akute CAG oder subakute CAG (nach 12-24 Stunden) zu randomisieren.

Studienzeitraum: 1.5.2021 bis 1.5.2026.

Teilnahmeberechtigte Zentren: Dänische und europäische Zentren. Die Prüfärzte werden in erster Linie Zentren kontaktieren, die bereits an der DISCO-MAIN-Studie teilnehmen. Derzeit nehmen alle vier dänischen Tertiärzentren teil und bis zu 8 Zentren aus den Niederlanden haben ihre Teilnahme zugesagt.

Die Patienten werden randomisiert:

Gruppe A: Akute CAG: Der Patient wird direkt in das Katheterlabor zur Akutuntersuchung einschließlich Echokardiographie (ECHO), akuter CAG und PCI gebracht, falls dies gemäß den Richtlinien angezeigt ist.

Gruppe B: Subakute CAG: Der Patient wird zur Rhythmusüberwachung und zusätzlichen Diagnostik auf die Koronarstation (CCU) gebracht, und falls es Hinweise auf eine CAG gibt, wird es für den kommenden Tag tagsüber (12-24 Stunden) geplant nach Herzstillstand). Bei leitliniengerechter Indikation erfolgt eine Revaskularisation.

Revaskularisation in Gruppe A und B:

Das Ziel ist die Revaskularisierung der ursächlichen Läsion. Zusätzliche Läsionen werden für einen elektiven Eingriff geplant, typischerweise nach 3-4 Wochen. Wenn eine Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) indiziert ist, wird sie gemäß der lokalen Routine des Zentrums geplant.

Überkreuzung:

Ein in Gruppe B randomisierter Patient wird für eine akute CAG eingeplant, wenn:

1. Anzeichen von STEMI (akutes CAG obligatorisch).
2. Anhaltende hämodynamische Instabilität von mehr als 1 Stunde nach Randomisierung, definiert als: Notwendigkeit einer erhöhten Vasopressor-/Inotropie-Dosis, niedrige linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), keine Clearance von Laktat (akute CAG sollte in Betracht gezogen werden)
3. Wiederkehrender Herzstillstand (akute CAG sollte in Betracht gezogen werden)
4. Patienten, bei denen nach der Aufnahme ein NSTEMI festgestellt wird, können auf eine akute CAG umgestellt werden, wenn sie medizinisch nicht stabilisiert sind.

Statistik: Daten werden nach Intention-to-treat analysiert. Kontinuierliche Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt und bei normaler Verteilung unter Verwendung des t-Tests verglichen. Nicht normalverteilte Daten werden als Median [Interquartilbereich] dargestellt und mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Kategoriale Variablen werden je nach Bedarf mit dem exakten Fischer-Test oder dem Chi-Quadrat-Test verglichen und als Zahlen und Prozentsätze dargestellt. Significans-Niveau ist p < 0,05 (zweiseitig).

Datenmanagement: Daten werden gemäß dem dänischen Datenschutzgesetz erhoben und gespeichert. Das E-CRF (Electronic Case Report Form) ist computergestützt (TrialPartner). Patienten- und Verfahrensinformationen werden von den Studienschwestern an jedem Standort in das E-CRF eingegeben. Daten werden auch aus dem HLW-Register, dem dänischen nationalen Patientenregister (LPR-Register) sowie den invasiven Registern gesammelt, die verfahrensbezogene Daten für alle Patienten enthalten, bei denen CAG oder PCI durchgeführt wurden. TrialPartner ist gemäß den dänischen Vorschriften zugelassen und alle Zugriffe und Dateneingaben werden protokolliert. Wenn die Studie abgeschlossen ist und die Daten aus den verschiedenen Registern zusammengeführt wurden, wird die persönliche Identifikationsnummer entfernt und allen Fällen wird ein Schlüssel zugewiesen. Es wird eine separate Schlüsseldatei gespeichert. Die Daten werden dann anonymisiert.

Einschluss von Patienten und Zustimmung:

Alle Patienten mit OHCA ohne offensichtliche nicht-kardiale Ursache werden in den invasiven Zentren triagiert. Der Bereitschaftsarzt stellt sicher, dass alle Patienten mit STEMI oder laufender HLW direkt in das Katheterlabor gebracht werden. Verbleibende Patienten werden in die DISCO-MAIN-Studie aufgenommen, wenn sie komatös sind. Nicht komatöse Patienten werden in die vorliegende DISCO-no-COMA-Studie eingeschlossen. Sie werden gemäß Absatz „Forschung in Akutsituationen“ aufgenommen und möglichst noch in der präklinischen Phase auf dem Weg ins Krankenhaus randomisiert. Nach der Ankunft im Krankenhaus informieren die Prüfärzte den Patienten weiter, um auch eine schriftliche Einverständniserklärung zu erhalten.

Ethische Aspekte:

Die Prüfärzte glauben, dass es legitim ist, Patienten zu akuter oder subakuter CAG zu randomisieren, da Dänemark national über Zentren verfügt, die sich an beide Strategien halten, und es ungewiss ist, ob akute CAG bei OHCA-Patienten, die ROSC erreicht haben und keine offensichtlichen Anzeichen haben, von Vorteil ist STEMI.

Darüber hinaus gibt es klare Empfehlungen, wann ein Cross-Over durchgeführt werden sollte, wenn auf eine konservative Strategie randomisiert wurde.

Rücktritt von der Studie: Die Patienten können jederzeit und ohne Angabe von Gründen entscheiden, nicht an der Studie teilzunehmen. Der Patient wird gefragt, ob die von der Randomisierung und bis zum Entzug gesammelten Daten verwendet werden dürfen. Andernfalls werden Daten gelöscht. Der Grund für den Widerruf und die Entscheidung des Patienten, ob Daten verwendet werden können oder nicht, werden in die elektronische Patientenakte eingetragen.

Biobank / biologisches Material: Derzeit wird keine Biobank erhoben.

Verblindung: Die Studie ist nicht verblindet, was unmöglich erscheint.

Persönliche Daten:

Das nationale Datenschutzgesetz wird eingehalten. Die Studie wird bei der Region Mitteldänemark (anstelle der dänischen Datenschutzbehörde gemäß der derzeitigen Praxis), bei der Ethikkommission in der Region Mitteldänemark und bei Clinicaltrials.gov eingereicht. Der Zugang zu Daten aus dem CPR-Register und dem Nationalen Patientenregister wird beim National Board of Health beantragt.

Zugriff auf Daten: Daten werden in TrialPartner gespeichert. Jeder Zugriff oder Zugriffsversuch wird protokolliert. Der Prüfer/die Institution gewährt Zugang zur Überwachung und Prüfung auch von der Ethikkommission. Der Prüfer ist verantwortlich und stellt sicher, dass jeder Patient eine schriftliche Einwilligung erteilt hat oder eine stellvertretende Einwilligung gemäß den Regeln für die Forschung in akuten Situationen eingeholt wurde.

Endpunktausschuss: Es wird ein Endpunktausschuss eingerichtet, der aus einem Kardiologen und einem Anästhesisten besteht, der alle klinischen Endpunkte validiert und die endgültige Diagnose (Ursache des Herzstillstands) für den Patienten festlegt. Sie haben Zugang zu allen Studienmaterialien sowie bei Bedarf zu Informationen aus Patientenakten.

Koordinierungszentrum: Die Forschungsabteilung der Abteilung für Kardiologie des Universitätskrankenhauses Aarhus wird das Koordinierungszentrum sein und für die Einrichtung des eCRF, die Datenerhebung, die Koordinierung der Sicherheits- und Endpunktausschusssitzungen und die Veröffentlichung der Daten verantwortlich sein.

Überwachung: Das Universitätskrankenhaus Aarhus ist für die Überwachung der Studie verantwortlich. Study Nurses besuchen jedes Krankenhaus zu Beginn der Studie und dann ungefähr zweimal während der Studie. Die Überwachungsbesuche werden sich wie in der DISCO-MAIN-Studie auf Folgendes konzentrieren: a) dass die Studie dem Protokoll entspricht, b) dass der Einschluss von Patienten gemäß Protokoll und Einschlusskriterien erfolgt, c) dass die korrekten Daten in das ECRF eingegeben werden, und d) dass die erforderlichen Ressourcen vor Ort verfügbar sind, um die Studie durchzuführen.

Ökonomie: Die Ermittler werden private Mittel zur Unterstützung der Studie aufbringen. Die verantwortlichen Ärzte erhalten kein Honorar.

Veröffentlichungen: Alle Ergebnisse, positiv und negativ oder nicht schlüssig, werden veröffentlicht.

Leistungsberechnung:

Es liegen begrenzte Daten zur Sterblichkeit und zum Risiko eines erneuten Herzstillstands oder kardiogenen Schocks bei Patienten ohne Koma vor, die nach OHCA eine ROSC erreicht haben und nur auf eine CAG warten. In früheren Studien betrug die 30-Tage-Sterblichkeit 34 % bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt (AMI), die ventrikuläre Tachykardie (VT) oder Kammerflimmern (VF) hatten (7), das Risiko eines kardiogenen Schocks betrug 9 % bei Patienten mit VT und 27 % bei Patienten mit VF (8), und das Risiko eines erneuten Herzstillstands betrug 7 % innerhalb von 48 Stunden (8). Angesichts konkurrierender Risiken und angesichts einer allgemeinen Verringerung der Todesfälle im Laufe der Jahre wird davon ausgegangen, dass das Risiko des kombinierten Endpunkts (MACE) innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung etwa 30 % beträgt. Bei einem Alpha von 0,05 und einer Power von 80 % wird es möglich sein, einen MACE-Unterschied von 25 % zu dokumentieren, wenn 1080 Patienten eingeschlossen werden. Bei einem erwarteten Drop-out von 10 % sollen 1200 Patienten eingeschlossen werden.