Försök att behandla återfallande akut lymfoblastisk leukemi med Venetoclax och Navitoclax

Detta är en icke-randomiserad fas I/II klinisk prövning. I Block I, alla patienter som får gemensam terapi utvärderar aktiviteten av kombinationskemoterapi med venetoclax och navitoclax hos barn med återfall eller refraktär akut lymfatisk leukemi eller lymfom (rALL).

I block 2 kommer en fas 1 rolling six design och fas 2 förlängning att användas för att bedöma kombinationsdosen av venetoclax kombinationer med antingen blinatumomab för CD19-postiva patienter eller navitoclax och högdos cytarabin för CD19-negativa patienter. En till sex deltagare kan skrivas in samtidigt på en dosnivå, beroende på antalet deltagare som är inskrivna på den aktuella dosnivån, antalet deltagare som har upplevt en dos/kombinationsbegränsande toxicitet (DLT) vid den aktuella dosnivån, och antal deltagare angivna men med tolerabilitetsdata väntande. Dosminskning kommer att inträffa om 2 patienter vid en dosnivå upplever en riktad toxicitet. Om 6 patienter genomför ett terapiblock och upplever 0-1 DLT, kommer den dosen att anses vara den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D). Ny registrering på en arm (2a/2b) kommer att pausas om ytterligare inskrivning skulle resultera i att fler än 6 patienter behandlas på den armen innan RP2D identifieras.

Den primära utvärderingen kommer att vara en benmärg med MRD-testning på dag 29 av Block 1-terapi. Efter den bedömningen ska patienterna fortsätta med protokollbehandling inklusive antingen Block 2A (som inkluderar högdos cytarabin med venetoclax och navitoclax) för patienter med CD19-negativ leukemi, de med isolerat extramedullärt återfall eller vars behandlande läkare fastställer att blinatumomabbehandling inte är i patientens bästa; eller Block 2B för patienter med leukemi som är CD19-positiv. Efter återhämtning från Block 2-terapi, alla patienter utom de med sent första återfall av B-ALL (≥ 36 månader från diagnos) som är MRD-negativa kl.

Intervention:

Block 1-terapi:

• Venetoclax 120mg/m^2 (max 200mg) PO, dag 1; 240mg/m^2/dos (max 400mg) PO, 21 doser, dag 2-22
• Navitoclax 25 mg PO (för patienter 20 - =45 kg), dag 3-22
• Dexametason 5mg/m^2/dos BID PO/IV, dag 1-7 och 15-22
• Vinkristin 1,5 mg/m^2/dos (max 2 mg) IV, dag 1, 8, 15 och 22
• Pegaspargase 2500 enheter/m^2/dos IV eller IM, dag 2 och 15
• Dasatinib 80mg/m^2/dag (max 140mg) PO, dag 1-28 för ABL-klassfusioner och icke-ETP T-ALL
• IT MHA: Intratekal (IT) MHA (metotrexat 12 mg/hydrokortison 24 mg/cytarabin 36 mg), dagar -4 till 1. Fortsätt intratekal kemoterapi varje vecka tills negativ x 2.
• Leucovorin 5mg/m2 (max 5mg) PO eller IV (24 och 30 timmar efter varje LP).

Pegaspargas kan ersättas med alternativa former av asparaginas på grund av lokal praxis eller tidigare allergi. Om kalaspargaspegol används kan en dos på 2500 enheter/m2 ges på dag 2 för att ersätta både dag 2 och dag 15 doser. För patienter i explorativ kohort N kommer asparaginas att uteslutas. För patienter i explorativ kohort O kan dosen av pegaspargas dag 15 utelämnas och dosen dag 2 kan begränsas till 2000 enheter/m2 med en maximal dos på 3750 enheter.

Testikelstrålning: Patienter med ihållande testikelinblandning av leukemi i slutet av Block 1 kan fortsätta studierna och kan få testikelstrålning under Block 2-behandling.

Block 2a - För patienter med ≥ 1 % av leukemiblaster som inte har detekterbar CD19 på ytan, de med isolerat extramedullärt återfall, eller vars läkare fastställer att denna terapiarm är i patientens bästa intresse. Patienter med Downs syndrom är inte berättigade till Block 2a-behandling. Patienter i explorativ kohort O är inte berättigade till fas I/dos-deeskaleringsfasen av studien men kan anmäla sig till block 2-terapi efter att dosen har fastställts.:

• Venetoclax 240mg/m^2 (max 400mg) PO, dag 1-7
• Navitoclax 25mg (20-=45kg) PO, dag 1-7
• Dexametason 3mg/m^2/dos PO/IV BID, dag 1-5
• Pegaspargase 1000 enheter/m^2 IV/IM, dag 3
• Dasatinib 80mg/m2/dag (max 140mg) PO, dag 1-28 för ABL-klassfusion och icke-ETP T-ALL
• IT MHA: Metotrexat 12 mg IT, Hydrokortison 24 mg IT, Cytarabin 36 mg IT, en dos med benmärgsutvärdering i slutet av cykeln

• Cytarabindosering under fas I-delen för Block 2a:

  • Dosnivå 1: 3000mg/m^2/dos var 12:e timme(h) IV-infusion under 3 timmar, dag 1-2
  • Dosnivå 0: 1500mg/m^2/dos var 12:e timme IV-infusion under 3 timmar, dag 1-2
  • Dosnivå -1: 1000mg/m^2/dos var 12:e timme IV-infusion under 3 timmar, dag 1

Pegaspargas kan ersättas med alternativa former av asparaginas. För patienter i explorativ kohort N kommer asparaginas att uteslutas.

Block 2b-terapi: För patienter med >99 % av leukemiblaster med detekterbar CD19 på ytan. Patienter med isolerat extramedullärt återfall är inte kvalificerade för Block 2b-terapi. Patienter i explorativ kohort O är inte berättigade till fas I/dosdeeskaleringsfasen av studien, men kan ingå i block 2-terapi efter att dosen har fastställts.

• Blinatumomab 5mcg/m^2/dag (max 9mcg/dag; för patienter med slutet av Block 1 MRD >5%) IV, dag 1-7
• Blinatumomab 15mcg/m^2/dag (max 28mcg/dag; för patienter med slutet av Block 1 MRD >5%) IV, dag 8-28
• Blinatumomab 15mcg/m^2/dag (max 28mcg/dag; för patienter med slutet av Block 1 MRD ≤5%) IV, dag 1-28,
• Dexametason 10mg/m^2 (max 20mg) 30-60 minuter före dag 1 blinatumomab, PO/IV, dag 1, 8 (För patienter som startar blinatumomab med 5mcg/m2/dag kommer en extra dos dexametason att ges på dag 8 30-60 minuter före dosökning. För patienter vars blinatumomab avbrutits i mer än 4 timmar av någon anledning, kommer en extra dos dexametason att ges innan blinatumomab återupptas.)
• Dasatinib 80mg/m^2/dag (max 140mg) PO, dag 1-28 för ABL-klassfusioner
• IT MHA: Metotrexat 12 mg IT, Hydrokortison 24 mg IT, Cytarabin 36 mg IT, dag 29 med benmärg i slutet av cykeln

• Venetoclax-dosering under fas I-delen för Block 2b:

  • Dosnivå 1: 240 mg/m^2 (max 400 mg) PO, dag 8-28
  • Dosnivå 0: 240mg/m^2 (max 400 mg) PO, dag 8-21
  • Dosnivå -1: 240mg/m^2 (max 400 mg) PO, dag 8-14

Intensifieringsterapi - För sent första skov B-ALL och MRD

• Hög dos (HD) metotrexat 5000mg/m^2/dos IV: 500mg/m^2 under 60 minuter sedan 4500mg/m^2 under 23 timmar; eller riktad till 65 mikroM, dag 1 och 15
• Merkaptopurin 50mg/m^2/dos PO dagligen, dag 1-28
• IT MHA: Metotrexat 12 mg IT, Hydrokortison 24 mg IT, Cytarabin 36 mg IT, D15
• Leucovorin 15 mg/m2/dos PO/IV var 6:e ​​timme (start 42 timmar efter att HD-MTX börjar) D2 och 16 (minst 3 doser).

Interimistisk fortsättningsterapi 1 och 2 (8 veckor vardera) - För sent första återfall B-ALL och MRD

• Dexametason 3mg/m^2/dos BID PO/IV, dag 1-5
• Vincristine1,5mg/m^2(max 2mg) IV, dag 1
• Merkaptopurin 75mg/m^2/dos PO dagligen eller 60mg/m2/dag för patienter med kända heterozygota inaktiverande mutationer av TPMT eller NUDT15, dag 1-49
• Metotrexat 20mg/m^2/dos PO/IV, dag 8, 15, 29, 36
• Hög dos (HD)-metotrexat 5000mg/m^2/dos IV: 500mg/m2 under 60 minuter sedan 4500mg/m^2 under 23 timmar; eller riktad till 65 mikroM, dag 22
• Leucovorin 15mg/m^2/dos PO/IV var 6:e ​​timme: Start 42 timmar efter HD-MTX, dag 24 och 25 (minst 3 doser)
• Cyklofosfamid 300mg/m^2/dos IV under 15-30 minuter, dag 43 och 50
• Etoposid 150mg/m^2/dos IV under 1-2 timmar, dag 43 och 50
• Cytarabin 50mg/m^2/dos IV under 1-30 minuter, dag 44-47 och 51-54
• Dasatinib 80mg/m^2/dag PO (max 140mg), dag 1-56 för ABL-klassfusioner
• IT MHA: Metotrexat 12 mg IT, Hydrokortison 24 mg IT, Cytarabin 36 mg IT, dag 22 och 43

Efter återhämtning från interimistisk fortsättningsterapi 1 kommer patienterna att upprepa block 2-terapi enligt deras initiala blocktilldelning (2A för CD19-negativ, 2B för CD19-positiv) och få en andra cykel av interimistisk fortsättning. Patienter kommer inte att få venetoclax eller navitoclax under denna upprepade Block 2-cykel. Efter återhämtning från Interim Continuation 2 kommer patienterna att gå vidare till Continuation terapi.

Fortsättningsterapi - För sent första skov B-ALL och MRD

• Dexametason 6mg/m^2/dos BID PO/IV, dag 1-5, 29-33
• Vincristine 1,5mg/m^2 (max 2mg) IV, dag 1 och 29
• Merkaptopurin 75mg/m^2/dos PO dagligen eller 60mg/m^2/dag för patienter med kända heterozygota inaktiverande mutationer av TPMT eller NUDT15 dag 1-56
• Metotrexat 20mg/m^2/dos PO/IV dag 8, 15, 22, 36, 43 och 50
• Dasatinib 80mg/m^2/dag PO (max 140mg) dag 1-56 för ABL-klassfusioner
• IT MHA: Metotrexat 12 mg IT, Hydrokortison 24 mg IT, Cytarabin 36mg IT dag 1 och 29 (patienter med CNS2 eller traumatisk lumbalpunktion med blaster närvarande vid tidpunkten för återfall kommer att få dag 1 och 29 IT MHA under det första året av fortsatt behandling . Efter detta kommer patienter att få IT MHA på dag 1 i varje cykel tills behandlingen är avslutad. Patienter med CNS3-sjukdom vid återfall kommer att få dag 1 och 29 IT MHA under fortsättningscyklerna 1 och 2 och sedan fortsätta till kemoradiation.)

Kemoradiation för personer med CNS3-sjukdom vid återfall (sena första återfall [≥36 månader från diagnos] B-ALL och MRD

Patienter med CNS3-sjukdom vid återfall kommer att få 18Gy kranial bestrålning efter cykel 2 av fortsättningsterapi. Patienter kommer inte att få ytterligare intratekal kemoterapi efter bestrålning. Chemoradiation varar 21 dagar.

• Dexametason 6mg/m2/dos BID PO/IV dag 1-5 och 15-19
• Vinkristin 1,5 mg/m^2 (max 2 mg) IV dag 1, 8 och 15
• Pegaspargase 2500 units/m^2/dos IV/IM Dag 2 och 15 (Pegaspargase kan ersättas med alternativa former av asparaginas och kommer att uteslutas för patienter i explorativ kohort N)
• Dasatinib 80mg/m^2/dag PO (max 140mg) dag 1-21 för ABL-klassfusioner