Kokeilu uusiutuneen akuutin lymfoblastisen leukemian hoitamiseksi Venetoclaxilla ja Navitoclaxilla

Tämä on ei-satunnaistettu vaiheen I/II kliininen tutkimus. Lohkossa I kaikki potilaat, jotka saavat yhteistä hoitoa ja arvioivat yhdistelmäkemoterapiaa venetoklaksin ja navitoklaksin kanssa lapsilla, joilla on uusiutunut tai refraktorinen akuutti lymfoblastinen leukemia tai lymfooma (rALL).

Lohkossa 2 käytetään vaiheen 1 pyörivää kuuden mallia ja vaiheen 2 laajennusta arvioitaessa venetoklaksiyhdistelmien yhdistelmäannosta joko blinatumomabin kanssa CD19-positiivisille potilaille tai navitoklaxin ja suuren annoksen sytarabiinille CD19-negatiivisille potilaille. Annostasolle voidaan ilmoittautua samanaikaisesti yhdestä kuuteen osallistujaa sen mukaan, kuinka monta osallistujaa on ilmoittautunut nykyisellä annostasolla, kuinka monta osallistujaa on kokenut annosta/yhdistelmää rajoittavan toksisuuden (DLT) nykyisellä annostasolla ja osallistujien määrä, mutta siedettävyystiedot odottavat. Annosta pienennetään, jos 2 potilasta annostasolla kokee kohdistetun toksisuuden. Jos 6 potilasta suorittaa hoitolohkon ja kokee 0–1 DLT:tä, tätä annosta pidetään suositeltuna vaiheen 2 annoksena (RP2D). Uusi rekisteröinti haaraan (2a/2b) keskeytetään, jos lisärekisteröinti johtaisi siihen, että yli 6 potilasta hoidetaan kyseisessä haarassa ennen RP2D:n tunnistamista.

Ensisijainen tulosarviointi on luuydin MRD-testillä lohkon 1 hoidon 29. päivänä. Tämän arvioinnin jälkeen potilaiden tulee jatkaa protokollahoitoa, mukaan lukien joko lohko 2A (johon sisältyy suuriannoksinen sytarabiini venetoklaxin ja navitoklaksin kanssa) potilaille, joilla on CD19-negatiivinen leukemia, joilla on eristetty ekstramedullaarinen relapsi tai joiden hoitava lääkäri katsoo, ettei blinatumomabihoitoa ole. potilaan etu; tai lohko 2B potilaille, joilla on CD19-positiivinen leukemia. Lohkon 2 hoidosta toipumisen jälkeen kaikki potilaat paitsi ne, joilla on myöhäinen ensimmäinen B-ALL:n uusiutuminen (≥ 36 kuukautta diagnoosista), jotka ovat MRD-negatiivisia

Interventio:

Lohkon 1 terapia:

• Venetoclax 120 mg/m^2 (max 200 mg) PO, päivä 1; 240mg/m^2/annos (enintään 400mg) PO, 21 annosta, päivät 2-22
• Navitoclax 25 mg PO (potilaille 20 - = 45 kg), päivät 3-22
• Deksametasoni 5 mg/m^2/annos BID PO/IV, päivät 1-7 ja 15-22
• Vinkristiini 1,5 mg/m^2/annos (enintään 2 mg) IV, päivät 1, 8, 15 ja 22
• Pegaspargase 2500 yksikköä/m^2/annos IV tai IM, päivät 2 ja 15
• Dasatinibi 80 mg/m^2/vrk (enintään 140 mg) PO, päivät 1-28 ABL-luokan fuusioissa ja ei-ETP-T-ALL:ssa
• IT MHA: Intratekaalinen (IT) MHA (metotreksaatti 12 mg/hydrokortisoni 24 mg/sytarabiini 36 mg), päivät -4–1. Jatka intratekaalista kemoterapiaa viikoittain, kunnes tulos on negatiivinen x 2.
• Leucovorin 5mg/m2 (max 5mg) PO tai IV (24 ja 30 tuntia jokaisen LP:n jälkeen).

Pegaspargaasi voidaan korvata vaihtoehtoisilla asparaginaasin muodoilla paikallisen käytännön tai aikaisemman allergian vuoksi. Jos käytetään calaspargaase pegolia, yksi 2500 yksikköä/m2 annos voidaan antaa päivänä 2 korvatakseen sekä 2. että 15. päivän annokset. Tutkimuskohortin N potilailta asparaginaasi jätetään pois. Tutkimuskohortissa O oleville potilaille pegaspargaasin 15. päivän annos voidaan jättää pois ja 2. päivän annos voidaan rajoittaa arvoon 2000 yksikköä/m2 ja enimmäisannos 3750 yksikköä.

Kivesten säteily: Potilaat, joilla on jatkuva leukemian aiheuttama kivesten vaikutus lohkon 1 lopussa, voivat jatkaa tutkimusta ja saada kivesten säteilyä lohkon 2 hoidon aikana.

Lohko 2a – Potilaille, joilla on ≥ 1 % leukeemisista blasteista, joiden pinnalla ei ole havaittavissa olevaa CD19:ää, potilaille, joilla on eristetty ekstramedullaarinen relapsi tai joiden lääkäri katsoo, että tämä hoitohaara on heidän potilaan edun mukaista. Potilaat, joilla on Downin syndrooma, eivät ole oikeutettuja lohko 2a -hoitoon. Tutkimuskohortissa O olevat potilaat eivät ole kelvollisia tutkimuksen vaiheen I/annoksen eskalaatiovaiheeseen, mutta voivat ilmoittautua lohkon 2 hoitoon, kun annos on määritetty.

• Venetoclax 240mg/m^2 (max 400mg) PO, päivät 1-7
• Navitoklax 25mg (20-=45kg) PO, päivät 1-7
• Deksametasoni 3 mg/m^2/annos PO/IV BID, päivät 1-5
• Pegaspargase 1000 yksikköä/m^2 IV/IM, päivä 3
• Dasatinibi 80mg/m2/vrk (enintään 140mg) PO, päivät 1-28 ABL-luokan fuusio ja ei-ETP T-ALL
• IT MHA: metotreksaatti 12 mg IT, hydrokortisoni 24 mg IT, sytarabiini 36 mg IT, yksi annos syklin lopun luuytimen arvioinnilla

• Sytarabiinin annostelu lohkon 2a vaiheen I osan aikana:

  • Annostaso 1: 3000 mg/m^2/annos 12 tunnin välein (h) IV-infuusio 3 tunnin aikana, päivinä 1-2
  • Annostaso 0: 1500 mg/m^2/annos joka 12 tunnin IV infuusio 3 tunnin aikana, päivinä 1-2
  • Annostaso -1: 1000mg/m^2/annos joka 12h IV-infuusio 3 tunnin aikana, päivä 1

Pegaspargaasi voidaan korvata vaihtoehtoisilla asparaginaasin muodoilla. Tutkimuskohortin N potilailta asparaginaasi jätetään pois.

Lohkon 2b hoito: potilaille, joilla on > 99 % leukeemisista blasteista ja joiden pinnalla on havaittavissa oleva CD19. Potilaat, joilla on eristetty ekstramedullaarinen relapsi, eivät ole kelvollisia lohkon 2b hoitoon. Tutkimuskohortissa O olevat potilaat eivät ole kelvollisia tutkimuksen vaiheen I/annoksen eskalaatiovaiheeseen, mutta voivat ilmoittautua lohkon 2 hoitoon, kun annos on määritetty.

• Blinatumomabi 5 mcg/m^2/vrk (enintään 9 mcg/vrk; potilaille, joiden MRD-lohkon 1 loppu >5 %) IV, päivät 1-7
• Blinatumomabi 15 mcg/m^2/vrk (enintään 28 mcg/vrk; potilaille, joiden MRD:n lohkon 1 lopussa > 5 %) IV, päivät 8-28
• Blinatumomabi 15 mcg/m^2/vrk (enintään 28 mcg/vrk; potilaille, joiden MRD lohkon 1 lopussa on ≤5 %) IV, päivät 1-28,
• Deksametasoni 10 mg/m^2 (enintään 20 mg) 30-60 minuuttia ennen päivää 1 blinatumomabi, PO/IV, päivät 1, 8 (Potilaille, jotka aloittavat blinatumomabin annoksella 5 mikrog/m2/vrk, annetaan lisäannos deksametasonia päivä 8 30-60 minuuttia ennen annoksen suurentamista. Potilaille, joiden blinatumomabin käyttö keskeytetään yli 4 tunniksi jostain syystä, annetaan lisäannos deksametasonia ennen blinatumomabin uudelleen aloittamista.)
• Dasatinibi 80 mg/m^2/vrk (enintään 140 mg) PO, päivät 1-28 ABL-luokan fuusioissa
• IT MHA: metotreksaatti 12 mg IT, hydrokortisoni 24 mg IT, sytarabiini 36 mg IT, päivä 29 ja luuydin syklin lopussa

• Venetoclax-annostus lohkon 2b vaiheen I annoksen aikana:

  • Annostaso 1: 240 mg/m^2 (enintään 400 mg) PO, päivät 8-28
  • Annostaso 0: 240 mg/m^2 (enintään 400 mg) PO, päivät 8-21
  • Annostaso -1: 240 mg/m^2 (max 400 mg) PO, päivät 8-14

Tehostusterapia - Myöhäiseen ensimmäiseen relapsiin B-ALL ja MRD

• Korkean annoksen (HD) metotreksaatti 5000mg/m^2/annos IV: 500mg/m^2 60 minuutin aikana, sitten 4500mg/m^2 23 tunnin aikana; tai kohdistettu 65 mikroM, päivät 1 ja 15
• Merkaptopuriini 50 mg/m^2/annos PO päivittäin, päivät 1-28
• IT MHA: metotreksaatti 12 mg IT, hydrokortisoni 24 mg IT, sytarabiini 36 mg IT, D15
• Leukovoriini 15 mg/m2/annos PO/IV 6 tunnin välein (aloitus 42 tunnin kuluttua HD-MTX:n alkamisesta) D2 ja 16 (vähintään 3 annosta).

Väliaikainen jatkohoito 1 ja 2 (kumpikin 8 viikkoa) - Myöhäiseen ensimmäisen relapsin B-ALL:n ja MRD:n hoitoon

• Deksametasoni 3 mg/m^2/annos BID PO/IV, päivät 1-5
• Vinkristiini 1,5 mg/m^2 (max 2 mg) IV, päivä 1
• Merkaptopuriini 75 mg/m^2/annos PO päivittäin tai 60 mg/m2/vrk potilaille, joilla on tunnettuja heterotsygoottisia inaktivoivia TPMT- tai NUDT15-mutaatioita, päivät 1-49
• Metotreksaatti 20 mg/m^2/annos PO/IV, päivät 8, 15, 29, 36
• Suuriannos (HD)-metotreksaatti 5000mg/m^2/annos IV: 500mg/m2 60 minuutin aikana, sitten 4500mg/m^2 23 tunnin aikana; tai tavoite 65 mikroM, päivä 22
• Leukovoriini 15 mg/m^2/annos PO/IV 6 tunnin välein: Aloita 42 tuntia HD-MTX:n jälkeen, päivät 24 ja 25 (vähintään 3 annosta)
• Syklofosfamidi 300 mg/m^2/annos IV 15-30 minuutin ajan, päivinä 43 ja 50
• Etoposidi 150 mg/m^2/annos IV 1-2 tunnin ajan, päivinä 43 ja 50
• Sytarabiini 50 mg/m^2/annos IV 1-30 minuutin aikana, päivinä 44-47 ja 51-54
• Dasatinibi 80 mg/m^2/vrk PO (enintään 140 mg), päivät 1-56 ABL-luokan fuusioissa
• IT MHA: metotreksaatti 12 mg IT, hydrokortisoni 24 mg IT, sytarabiini 36 mg IT, päivät 22 ja 43

Toiputtuaan väliaikaisesta jatkohoidosta 1 potilaat toistavat lohkon 2 hoidon alkuperäisen lohkomäärityksensä mukaisesti (2A CD19-negatiivisille, 2B CD19-positiivisille) ja saavat toisen välivaiheen jatkojakson. Potilaat eivät saa venetoklaksia tai navitoklaksia tämän toistuvan Block 2 -jakson aikana. Toiputtuaan väliaikaisesta jatkohoidosta 2 potilaat jatkavat jatkohoitoon.

Jatkohoito - Myöhäisen ensimmäisen relapsin B-ALL ja MRD

• Deksametasoni 6 mg/m^2/annos BID PO/IV, päivät 1-5, 29-33
• Vinkristiini 1,5 mg/m^2 (max 2 mg) IV, päivät 1 ja 29
• Merkaptopuriini 75 mg/m^2/annos PO päivittäin tai 60 mg/m^2/vrk potilaille, joilla on tunnettuja heterotsygoottisia inaktivoivia TPMT- tai NUDT-mutaatioita 15 päivää 1-56
• Metotreksaatti 20 mg/m^2/annos PO/IV päivät 8, 15, 22, 36, 43 ja 50
• Dasatinibi 80 mg/m^2/päivä PO (enintään 140 mg) päivinä 1-56 ABL-luokan fuusioissa
• IT MHA: Metotreksaatti 12 mg IT, hydrokortisoni 24 mg IT, sytarabiini 36 mg IT päivät 1 ja 29 (potilaat, joilla on keskushermosto 2 tai traumaattinen lannepunktio ja blasteja pahenemishetkellä, saavat päivinä 1 ja 29 IT MHA:ta ensimmäisen jatkohoidon vuoden aikana . Tämän jälkeen potilaat saavat IT MHA:ta jokaisen syklin ensimmäisenä päivänä hoidon päättymiseen saakka. Potilaat, joilla on CNS3-sairaus uusiutumisen yhteydessä, saavat päivinä 1 ja 29 IT MHA:ta jatkojaksojen 1 ja 2 aikana, minkä jälkeen he jatkavat kemosäteilyhoitoa.)

Kemoradiohoito niille, joilla on keskushermoston sairaus uusiutumisen yhteydessä (myöhäinen ensimmäinen relapsi [≥36 kuukautta diagnoosista] B-ALL ja MRD

Potilaat, joilla on CNS3-sairaus uusiutumisen yhteydessä, saavat 18 Gy:n kallon säteilyä jatkohoitojakson 2 jälkeen. Potilaat eivät saa ylimääräistä intratekaalista kemoterapiaa säteilytyksen jälkeen. Kemosäteilyhoito kestää 21 päivää.

• Deksametasoni 6 mg/m2/annos BID PO/IV päivät 1-5 ja 15-19
• Vinkristiini 1,5 mg/m^2 (max 2 mg) IV päivät 1, 8 ja 15
• Pegaspargase 2500 yksikköä/m^2/annos IV/IM päivät 2 ja 15 (Pegaspargase voidaan korvata vaihtoehtoisilla asparaginaasin muodoilla, ja se jätetään pois potilailta tutkimuskohortissa N)
• Dasatinibi 80 mg/m^2/päivä PO (enintään 140 mg) 1.-21. päivänä ABL-luokan fuusioissa