Próba leczenia nawrotu ostrej białaczki limfoblastycznej za pomocą Venetoklaksu i Navitoclaxu

Jest to nierandomizowane badanie kliniczne fazy I/II. W Bloku I wszyscy pacjenci otrzymujący wspólne leczenie oceniający działanie chemioterapii skojarzonej z wenetoklaksem i nawitoklaksem u dzieci z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną lub chłoniakiem (rALL).

W Bloku 2 do oceny dawki kombinacji wenetoklaksu z blinatumomabem u pacjentów CD19-dodatnich lub nawitoklaksem i dużą dawką cytarabiny u pacjentów CD19-ujemnych zostanie wykorzystany projekt fazy 1 obejmujący sześć i rozszerzenie fazy 2. Od jednego do sześciu uczestników można jednocześnie zapisać na poziom dawki, w zależności od liczby uczestników włączonych do aktualnego poziomu dawki, liczby uczestników, którzy doświadczyli toksyczności ograniczającej dawkę/kombinację (DLT) przy obecnym poziomie dawki oraz wprowadzono liczbę uczestników, ale dane dotyczące tolerancji są w toku. Deeskalacja dawki nastąpi, jeśli u 2 pacjentów na danym poziomie dawki wystąpi ukierunkowana toksyczność. Jeśli 6 pacjentów ukończy blok terapii i doświadczy 0-1 DLT, ta dawka zostanie uznana za zalecaną dawkę fazy 2 (RP2D). Nowa rejestracja w grupie (2a/2b) zostanie wstrzymana, jeśli dalsza rejestracja spowodowałaby leczeniem w tej grupie więcej niż 6 pacjentów przed zidentyfikowaniem RP2D.

Podstawową oceną wyniku będzie szpik kostny z badaniem MRD w dniu 29 terapii Bloku 1. Po tej ocenie pacjenci powinni kontynuować leczenie według protokołu obejmującego Blok 2A (który obejmuje cytarabinę w dużych dawkach z wenetoklaksem i nawitoklaksem) u pacjentów z białaczką CD19-ujemną, z izolowanym nawrotem pozaszpikowym lub u których lekarz prowadzący stwierdzi, że leczenie blinatumomabem nie jest wskazane. najlepiej pojęty interes pacjenta; lub Blok 2B dla pacjentów z białaczką, która jest CD19-dodatnia. Po wyzdrowieniu po terapii Bloku 2 wszyscy pacjenci z wyjątkiem pacjentów z późnym pierwszym nawrotem B-ALL (≥ 36 miesięcy od rozpoznania), którzy nie wykazują MRD w

Interwencja:

Blok 1 Terapia:

• Wenetoklaks 120mg/m^2 (max 200mg) PO, dzień 1; 240mg/m^2/dawkę (max 400mg) PO, 21 dawek, dni 2-22
• Navitoclax 25mg PO (dla pacjentów 20 - =45kg), dni 3-22
• Deksametazon 5mg/m^2/dawkę BID PO/IV, dni 1-7 i 15-22
• Winkrystyna 1,5 mg/m^2/dawkę (maks. 2 mg) IV, dni 1, 8, 15 i 22
• Pegaspargaza 2500 jednostek/m^2/dawkę IV lub IM, dzień 2 i 15
• Dazatynib 80 mg/m^2/dobę (maks. 140 mg) PO, dni 1-28 dla fuzji klasy ABL i T-ALL innych niż ETP
• IT MHA: Dokanałowo (IT) MHA (metotreksat 12 mg/hydrokortyzon 24 mg/cytarabina 36 mg), dni od -4 do 1. Kontynuuj chemioterapię dokanałową co tydzień do uzyskania wyniku negatywnego x 2.
• Leukoworyna 5 mg/m2 (max 5 mg) PO lub IV (24 i 30 godzin po każdym LP).

Pegaspargazę można zastąpić alternatywnymi postaciami asparaginazy ze względu na miejscową praktykę lub wcześniejszą alergię. Jeśli stosuje się kalaspargazę pegol, w dniu 2. można podać jedną dawkę 2500 jednostek/m2, aby zastąpić dawki podane w dniu 2. i dniu 15. W przypadku pacjentów w eksploracyjnej kohorcie N asparaginaza zostanie pominięta. W przypadku pacjentów w eksploracyjnej kohorcie O, dawkę pegaspargazy w dniu 15 można pominąć, a dawkę w dniu 2 można ograniczyć do 2000 jednostek/m2 z maksymalną dawką 3750 jednostek.

Napromienianie jąder: Pacjenci z trwałym zajęciem jąder przez białaczkę pod koniec Bloku 1 mogą kontynuować badanie i mogą otrzymać naświetlanie jąder podczas terapii Bloku 2.

Blok 2a — Dla pacjentów z ≥ 1% blastów białaczkowych, na których powierzchni nie ma wykrywalnego CD19, pacjentów z izolowanym nawrotem pozaszpikowym lub u których lekarz stwierdzi, że ta grupa terapeutyczna leży w najlepszym interesie pacjenta. Pacjenci z zespołem Downa nie kwalifikują się do terapii Blokiem 2a. Pacjenci w eksploracyjnej kohorcie O nie kwalifikują się do fazy I/fazy deeskalacji dawki badania, ale mogą zostać włączeni do terapii blokowej 2 po ustaleniu dawki.:

• Wenetoklaks 240mg/m^2 (max 400mg) PO, dni 1-7
• Navitoclax 25mg (20-=45kg) PO, dni 1-7
• Deksametazon 3mg/m^2/dawkę PO/IV BID, dni 1-5
• Pegaspargaza 1000 jednostek/m^2 IV/IM, dzień 3
• Dazatynib 80 mg/m2/dobę (maks. 140 mg) PO, dni 1-28 dla fuzji klasy ABL i T-ALL innej niż ETP
• IT MHA: Metotreksat 12 mg IT, Hydrokortyzon 24 mg IT, Cytarabina 36 mg IT, jedna dawka z oceną szpiku kostnego pod koniec cyklu

• Dawkowanie cytarabiny podczas części fazy I dla Bloku 2a:

  • Poziom dawki 1: 3000 mg/m^2/dawkę co 12 godzin (h) wlew dożylny przez 3 godziny, dni 1-2
  • Poziom dawki 0: 1500mg/m^2/dawkę co 12h wlew dożylny przez 3 godziny, dni 1-2
  • Poziom dawki -1: 1000mg/m^2/dawkę co 12h wlew dożylny przez 3 godziny, dzień 1

Pegaspargazę można zastąpić alternatywnymi postaciami asparaginazy. W przypadku pacjentów w eksploracyjnej kohorcie N asparaginaza zostanie pominięta.

Terapia Bloku 2b: Dla pacjentów z >99% blastów białaczkowych z wykrywalnym CD19 na ich powierzchni. Pacjenci z izolowanym nawrotem pozaszpikowym nie kwalifikują się do terapii Bloku 2b. Pacjenci w eksploracyjnej kohorcie O nie kwalifikują się do fazy I/fazy deeskalacji dawki badania, ale mogą zostać włączeni do terapii blokowej 2 po ustaleniu dawki.

• Blinatumomab 5mcg/m^2/dobę (max 9mcg/dobę; dla pacjentów z końcem bloku 1 MRD >5%) IV, dni 1-7
• Blinatumomab 15mcg/m^2/dobę (max 28mcg/dobę; dla pacjentów z końcem bloku 1 MRD >5%) IV, dni 8-28
• Blinatumomab 15mcg/m^2/dobę (max 28mcg/dobę; dla pacjentów z końcem bloku 1 MRD ≤5%) IV, dni 1-28,
• Deksametazon 10 mg/m^2 (maks. 20 mg) 30-60 minut przed dniem 1 blinatumomab, PO/IV, dni 1, 8 dzień 8 30-60 minut przed zwiększeniem dawki. Pacjentom, u których z jakiegokolwiek powodu przerwano podawanie blinatumomabu na dłużej niż 4 godziny, zostanie podana dodatkowa dawka deksametazonu przed wznowieniem podawania blinatumomabu).
• Dazatynib 80mg/m^2/dzień (max 140mg) PO, dni 1-28 dla fuzji klasy ABL
• IT MHA: Metotreksat 12 mg IT, Hydrokortyzon 24 mg IT, Cytarabina 36 mg IT, dzień 29 z końcem cyklu szpik kostny

• Dawkowanie wenetoklaksu podczas fazy I części dla Bloku 2b:

  • Poziom dawki 1: 240mg/m^2 (max 400 mg) PO, dni 8-28
  • Poziom dawki 0: 240 mg/m^2 (max 400 mg) PO, dni 8-21
  • Poziom dawki -1: 240mg/m^2 (max 400 mg) PO, dni 8-14

Terapia intensyfikująca — w późnym pierwszym nawrocie B-ALL i MRD

• Wysoka dawka (HD) Metotreksat 5000 mg/m^2/dawka IV: 500 mg/m^2 przez 60 minut, następnie 4500 mg/m^2 przez 23 godziny; lub docelowe 65 mikroM, dzień 1 i 15
• Merkaptopuryna 50 mg/m^2/dawkę PO codziennie, dni 1-28
• IT MHA: Metotreksat 12 mg IT, Hydrokortyzon 24 mg IT, Cytarabina 36 mg IT, D15
• Leukoworyna 15mg/m2/dawkę PO/IV co 6 godzin (start 42 godziny po rozpoczęciu HD-MTX) D2 i 16 (co najmniej 3 dawki).

Tymczasowa terapia kontynuacyjna 1 i 2 (każda po 8 tygodni) — w późnym pierwszym nawrocie B-ALL i MRD

• Deksametazon 3mg/m^2/dawkę BID PO/IV, dni 1-5
• Winkrystyna 1,5 mg/m^2 (maks 2 mg) IV, dzień 1
• Merkaptopuryna 75 mg/m2/dawkę doustnie dziennie lub 60 mg/m2/dobę u pacjentów ze znanymi heterozygotycznymi mutacjami inaktywującymi TPMT lub NUDT15, dni 1-49
• Metotreksat 20mg/m^2/dawkę PO/IV, dni 8, 15, 29, 36
• Wysoka dawka (HD)-metotreksat 5000mg/m^2/dawka IV: 500mg/m2 przez 60 minut, następnie 4500mg/m^2 przez 23 godziny; lub docelowe 65 mikroM, dzień 22
• Leukoworyna 15mg/m^2/dawkę PO/IV co 6 godzin: Start 42 godziny po HD-MTX, dni 24 i 25 (co najmniej 3 dawki)
• Cyklofosfamid 300mg/m^2/dawka IV przez 15-30 minut, dni 43 i 50
• Etopozyd 150mg/m^2/dawkę IV przez 1-2 godziny, dni 43 i 50
• Cytarabina 50mg/m^2/dawka IV przez 1-30 minut, dni 44-47 i 51-54
• Dazatynib 80 mg/m^2/dobę PO (maks. 140 mg), dni 1-56 dla fuzji klasy ABL
• IT MHA: Metotreksat 12 mg IT, Hydrokortyzon 24 mg IT, Cytarabina 36 mg IT, dni 22 i 43

Po wyzdrowieniu z Tymczasowej Kontynuacji terapii 1, pacjenci powtórzą terapię Bloku 2 zgodnie z ich początkowym przypisaniem Bloku (2A dla CD19-ujemnych, 2B dla CD19-dodatnich) i otrzymają drugi cykl tymczasowej kontynuacji. Pacjenci nie będą otrzymywać wenetoklaksu ani nawitoklaksu podczas powtarzanego cyklu Bloku 2. Po wyzdrowieniu z Tymczasowej Kontynuacji 2 pacjenci przejdą do Kontynuacji terapii.

Terapia kontynuacyjna - W późnym pierwszym nawrocie B-ALL i MRD

• Deksametazon 6mg/m^2/dawkę BID PO/IV, dni 1-5, 29-33
• Winkrystyna 1,5 mg/m^2 (maks. 2 mg) IV, dzień 1 i 29
• Merkaptopuryna 75 mg/m2/dawkę doustnie dziennie lub 60 mg/m2/dobę u pacjentów ze znanymi heterozygotycznymi mutacjami inaktywującymi TPMT lub NUDT15 dni 1-56
• Metotreksat 20mg/m^2/dawkę PO/IV dni 8, 15, 22, 36, 43 i 50
• Dazatynib 80 mg/m^2/dobę PO (maks. 140 mg) dni 1-56 dla fuzji klasy ABL
• IT MHA: Metotreksat 12 mg IT, Hydrokortyzon 24 mg IT, Cytarabina 36 mg IT dzień 1 i 29 (pacjenci z CNS2 lub urazowym nakłuciem lędźwiowym z blastami obecnymi w momencie nawrotu otrzymają MHA dnia 1 i 29 IT przez pierwszy rok kontynuacji terapii . Następnie pacjenci będą otrzymywać IT MHA w 1. dniu każdego cyklu, aż do zakończenia terapii. Pacjenci z chorobą CNS3 w fazie nawrotu otrzymają IT MHA dnia 1 i 29 podczas cykli 1 i 2 kontynuacji, a następnie przejdą do chemioradioterapii.)

Chemioradioterapia u osób z chorobą OUN3 w fazie nawrotu (późny pierwszy nawrót [≥36 miesięcy od rozpoznania] B-ALL i MRD

Pacjenci z chorobą CNS3 w fazie nawrotu otrzymają napromieniowanie czaszki 18 Gy po 2. cyklu terapii kontynuacyjnej. Pacjenci nie otrzymają dodatkowej chemioterapii dokanałowej po napromieniowaniu. Chemioradioterapia trwa 21 dni.

• Deksametazon 6mg/m2/dawkę BID PO/IV dni 1-5 i 15-19
• Winkrystyna 1,5 mg/m^2 (maks. 2 mg) IV dni 1, 8 i 15
• Pegaspargaza 2500 jednostek/m^2/dawkę IV/IM Dzień 2 i 15 (Pegaspargazę można zastąpić alternatywnymi postaciami asparaginazy i zostanie ona pominięta u pacjentów w eksploracyjnej kohorcie N)
• Dazatynib 80 mg/m^2/dobę PO (maks. 140 mg) dni 1-21 dla fuzji klasy ABL