베네토클락스와 나비토클락스로 재발성 급성 림프구성 백혈병을 치료하는 임상시험

이것은 비무작위 I/II상 임상 시험입니다. 블록 I에서, 재발성 또는 불응성 급성 림프구성 백혈병 또는 림프종(rALL) 소아에서 베네토클락스와 나비토클락스를 병용한 화학 요법의 활성을 평가하는 공통 요법을 받는 모든 환자.

블록 2에서는 CD19 양성 환자를 위한 블리나투모맙 또는 CD19 음성 환자를 위한 나비토클락스 및 고용량 시타라빈과 베네토클락스 병용 용량을 평가하기 위해 1상 롤링 6 디자인 및 2상 연장이 사용될 예정이다. 현재 용량 수준에 등록된 참가자 수, 현재 용량 수준에서 용량/조합 제한 독성(DLT)을 경험한 참가자 수 및 참가자 수는 입력되었지만 내약성 데이터는 보류 중입니다. 용량 수준에서 2명의 환자가 표적 독성을 경험하는 경우 용량 감소가 발생합니다. 6명의 환자가 치료 블록을 완료하고 0-1 DLT를 경험하는 경우 해당 용량은 권장되는 2상 용량(RP2D)으로 간주됩니다. 추가 등록으로 인해 RP2D가 식별되기 전에 해당 팔에서 치료를 받는 환자가 6명 이상인 경우 팔(2a/2b)에 대한 신규 등록이 일시 중지됩니다.

1차 결과 평가는 블록 1 요법의 29일차에 MRD 테스트를 사용한 골수입니다. 그 평가 후, 환자는 CD19 음성 백혈병 환자, 단독 골수외 재발 환자 또는 치료 의사가 블리나투모맙 요법이 적절하지 않다고 판단한 환자를 위한 블록 2A(베네토클락스와 나비토클락스를 병용한 고용량 시타라빈 포함)를 포함한 프로토콜 요법을 계속해야 합니다. 환자의 최선의 이익; 또는 CD19 양성인 백혈병 환자의 경우 블록 2B. 차단 2 요법에서 회복된 후, B-ALL의 첫 번째 후기 재발(진단 후 ≥ 36개월)을 제외한 모든 환자는 다음 시점에서 MRD 음성입니다.

간섭:

차단 1 요법:

• 베네토클락스 120mg/m^2(최대 200mg) PO, 1일; 240mg/m^2/용량(최대 400mg) PO, 21회 용량, 2-22일
• Navitoclax 25mg PO(환자 20 - =45kg), 3-22일
• 덱사메타손 5mg/m^2/용량 BID PO/IV, 1-7일 및 15-22일
• 빈크리스틴 1.5mg/m^2/용량(최대 2mg) IV, 1일, 8일, 15일 및 22일
• 페가스파가제 2500단위/m^2/용량 IV 또는 IM, 2일 및 15일
• Dasatinib 80mg/m^2/일(최대 140mg) PO, ABL 등급 융합 및 비ETP T-ALL의 경우 1-28일
• IT MHA: 척수강내(IT) MHA(메토트렉세이트 12mg/하이드로코르티손 24mg/시타라빈 36mg), -4일에서 1일까지. 음성 x 2가 될 때까지 매주 척수강내 화학요법을 계속합니다.
• Leucovorin 5mg/m2(최대 5mg) PO 또는 IV(각 LP 후 24시간 및 30시간).

Pegaspargase는 현지 관행 또는 이전 알레르기로 인해 대체 형태의 asparaginase로 대체될 수 있습니다. calaspargase pegol을 사용하는 경우, 2500units/m2의 1회 용량을 2일째 및 15일째 용량을 모두 대체하기 위해 2일째에 제공할 수 있습니다. 탐색적 코호트 N 환자의 경우 아스파라기나제는 생략됩니다. 탐색적 코호트 O 환자의 경우 페가스파가제 15일 용량을 생략할 수 있으며 2일 용량은 최대 용량 3750단위로 2000단위/m2로 제한할 수 있습니다.

고환 방사선: 차단 1 말기에 백혈병에 의해 지속적으로 고환 침범이 있는 환자는 연구를 계속할 수 있으며 차단 2 요법 동안 고환 방사선을 받을 수 있습니다.

블록 2a - 표면에 CD19가 검출되지 않는 백혈병 모세포의 ≥ 1%가 있는 환자, 고립된 골수외 재발이 있는 환자 또는 의사가 이 치료 부문이 환자에게 최선이라고 결정한 환자의 경우. 다운 증후군 환자는 차단 2a 요법을 받을 자격이 없습니다. 탐색 코호트 O의 환자는 연구의 1상/용량 증량 단계에 적합하지 않지만 용량이 설정된 후 블록 2 요법에 등록할 수 있습니다.

• 베네토클락스 240mg/m^2(최대 400mg) PO, 1-7일
• Navitoclax 25mg (20-=45kg) PO, 1-7일
• 덱사메타손 3mg/m^2/용량 PO/IV BID, 1-5일
• 페가스파가제 1000units/m^2 IV/IM, 3일차
• Dasatinib 80mg/m2/일(최대 140mg) PO, ABL 등급 융합 및 비ETP T-ALL의 경우 1-28일
• IT MHA: 메토트렉세이트 12mg IT, 하이드로코르티손 24mg IT, 시타라빈 36mg IT, 주기 말기 골수 평가와 함께 1회 용량

• 블록 2a에 대한 I상 부분 동안 시타라빈 투여:

  • 용량 수준 1: 12시간마다 3000mg/m^2/용량(h) 3시간 동안 IV 주입, 1-2일
  • 용량 수준 0: 1500mg/m^2/용량 매 12시간 IV 주입, 3시간 동안, 1-2일
  • 용량 수준 -1: 1일 3시간 동안 매 12시간 IV 주입마다 1000mg/m^2/용량

Pegaspargase는 대체 형태의 asparaginase로 대체될 수 있습니다. 탐색적 코호트 N 환자의 경우 아스파라기나제는 생략됩니다.

차단 2b 요법: 표면에서 CD19가 검출 가능한 99% 이상의 백혈병 모세포 환자용. 격리된 골수외 재발이 있는 환자는 차단 2b 요법에 적합하지 않습니다. 탐색 코호트 O의 환자는 연구의 1상/용량 증량 단계에 적합하지 않지만 용량이 설정된 후 블록 2 요법에 등록할 수 있습니다.

• Blinatumomab 5mcg/m^2/일(최대 9mcg/일; 차단 1 종료 MRD >5%인 환자의 경우) IV, 1-7일
• Blinatumomab 15mcg/m^2/일(최대 28mcg/일; 차단 1 종료 MRD >5%인 환자의 경우) IV, 8-28일
• Blinatumomab 15mcg/m^2/일(최대 28mcg/일; 차단 1 종료 MRD ≤5%인 환자의 경우) IV, 1-28일,
• Dexamethasone 10mg/m^2(최대 20mg) blinatumomab 1일 전 30-60분, PO/IV, 1일, 8일(blinatumomab을 5mcg/m2/일로 시작하는 환자의 경우, 용량 증가 30-60분 전 8일. 어떤 이유로든 4시간 이상 블리나투모맙을 중단한 환자의 경우, 블리나투모맙을 다시 시작하기 전에 덱사메타손을 추가로 투여합니다.)
• Dasatinib 80mg/m^2/일(최대 140mg) PO, ABL 등급 융합의 경우 1-28일
• IT MHA: 메토트렉세이트 12mg IT, 하이드로코르티손 24mg IT, 시타라빈 36mg IT, 29일째 골수 주기 종료

• 블록 2b에 대한 I상 부분 동안 베네토클락스 투여:

  • 용량 수준 1: 240mg/m^2(최대 400mg) PO, 8-28일
  • 용량 수준 0: 240mg/m^2(최대 400mg) PO, 8-21일
  • 용량 수준 -1: 240mg/m^2(최대 400mg) PO, 8-14일

강화 요법 - 후기 첫 번째 재발 B-ALL 및 MRD

• 고용량(HD) 메토트렉세이트 5000mg/m^2/용량 IV: 60분 동안 500mg/m^2, 23시간 동안 4500mg/m^2; 또는 목표 65 microM, 1일 및 15일
• 메르캅토퓨린 50mg/m^2/dose PO 매일, 1-28일
• IT MHA: 메토트렉세이트 12mg IT, 하이드로코르티손 24mg IT, 시타라빈 36mg IT, D15
• 6시간마다 류코보린 15mg/m2/용량 PO/IV(HD-MTX 시작 후 42시간 시작) D2 및 16(최소 3회 용량).

중간 지속 요법 1 및 2(각각 8주) - 후기 첫 번째 재발의 경우 B-ALL 및 MRD

• 덱사메타손 3mg/m^2/용량 BID PO/IV, 1-5일
• 빈크리스틴1.5mg/m^2(최대 2mg) IV, 1일
• TPMT 또는 NUDT15의 알려진 이형접합 불활성화 돌연변이가 있는 환자의 경우 Mercaptopurine 75mg/m^2/dose PO 매일 또는 60mg/m2/일, 1-49일
• 메토트렉세이트 20mg/m^2/용량 PO/IV, 8, 15, 29, 36일
• 고용량(HD)-메토트렉세이트 5000mg/m^2/용량 IV: 60분 동안 500mg/m2, 23시간 동안 4500mg/m^2; 또는 목표 65 microM, 22일
• 6시간마다 류코보린 15mg/m^2/용량 PO/IV: HD-MTX 42시간 후, 24일 및 25일에 시작(최소 3회 용량)
• 사이클로포스파미드 300mg/m^2/dose IV, 15-30분, 43일 및 50일
• 에토포사이드 150mg/m^2/dose IV 1-2시간, 43일 및 50일
• 44-47일 및 51-54일에 1-30분에 걸쳐 시타라빈 50mg/m^2/용량 IV
• Dasatinib 80mg/m^2/일 PO(최대 140mg), ABL 등급 융합의 경우 1-56일
• IT MHA: 메토트렉세이트 12mg IT, 하이드로코르티손 24mg IT, 시타라빈 36mg IT, 22일 및 43일

중간 지속 요법 1에서 회복된 후 환자는 초기 블록 할당(CD19 음성의 경우 2A, CD19 양성의 경우 2B)에 따라 블록 2 요법을 반복하고 중간 지속의 두 번째 주기를 받습니다. 환자는 이 반복된 차단 2 주기 동안 베네토클락스 또는 나비토클락스를 투여받지 않습니다. 중간 지속 2에서 회복된 후 환자는 지속 요법을 진행합니다.

지속 요법 - 후기 첫 재발의 경우 B-ALL 및 MRD

• 덱사메타손 6mg/m^2/용량 BID PO/IV, 1-5일, 29-33일
• Vincristine 1.5mg/m^2(최대 2mg) IV, 1일 및 29일
• TPMT 또는 NUDT의 알려진 이형접합 불활성화 돌연변이가 있는 환자의 경우 메르캅토퓨린 75mg/m^2/용량 PO 매일 또는 60mg/m^2/일15일 1-56
• 메토트렉세이트 20mg/m^2/용량 PO/IV 8일, 15일, 22일, 36일, 43일 및 50일
• 다사티닙 80mg/m^2/일 PO(최대 140mg) ABL 등급 융합의 경우 1-56일
• IT MHA: 메토트렉세이트 12mg IT, 히드로코르티손 24mg IT, 시타라빈 36mg IT 1일 및 29일(재발 시 모세포가 존재하는 CNS2 또는 외상성 요추 천자 환자는 지속 요법의 첫 해 동안 1일 및 29일 IT MHA를 받게 됩니다. . 이후 환자는 치료가 완료될 때까지 각 주기의 1일째에 IT MHA를 받게 됩니다. 재발 시 CNS3 질환이 있는 환자는 지속 주기 1 및 2 동안 1일 및 29일 IT MHA를 받은 다음 화학방사선 요법을 진행합니다.)

재발 시 CNS3 질환이 있는 환자를 위한 화학방사선요법

재발 시 CNS3 질환이 있는 환자는 지속 요법의 2주기 후에 18Gy 두개골 조사를 받게 됩니다. 환자는 방사선 조사 후 추가적인 경막내 화학요법을 받지 않습니다. 화학방사선 요법은 21일 동안 지속됩니다.

• 덱사메타손 6mg/m2/용량 BID PO/IV 1-5일 및 15-19일
• Vincristine 1.5mg/m^2(최대 2mg) IV 1일, 8일 및 15일
• 페가스파가아제 2500단위/m^2/용량 IV/IM 2일 및 15일(페가스파가아제는 아스파라기나아제의 대체 형태로 대체될 수 있으며 탐색적 코호트 N 환자의 경우 생략됨)
• 다사티닙 80mg/m^2/일 PO(최대 140mg) ABL 등급 융합의 경우 1-21일