Kardioneuroablation och ventrikulär proarytmi (Roman4)

Hjärtarytmier, både förmak och ventrikulära, kan moduleras av förändringar i autonom tonus. Vid ventrikulära arytmier tros sympatisk tonus vara proarytmisk medan ökad parasympatisk tonus utövar skyddande effekter. De huvudsakliga mekanismerna som är ansvariga för parasympatiskt skydd involverar direkta effekter på kammarrepolarisering, bibehållande av elektrisk stabilitet via bevarande av gap junction-kommunikation mellan myocyter, reducering av heterogeniteten av aktionspotentialens varaktighet och minskande cirkulerande katekolaminer och inflammatoriska markörer. Det har också visats att ökad parasympatisk aktivitet ökar ventrikelflimmer (VF) tröskeln. Avbrytande av ventrikulär takykardi (VT) genom manövrar som leder till förstärkning av parasympatisk tonus har också visats. Flera experimentella studier visade att vagus nervstimulering kan minska känsligheten för ventrikulära arytmier.

Kardioneuroablation (CNA) är en ny lovande metod för att behandla reflexsynkope som beror på vagalt inducerat funktionellt sinusstopp eller atrioventrikulär blockering (AVB). Målet med proceduren är att avlägsna postganglionändar av den parasympatiska delen av det autonoma nervsystemet (ANS), belägen i ganglionerade plexi (GP) i epikardiella fettet och i myokardiet. Även om både sympatiska och parasympatiska nerver är lokaliserade hos husläkare, regenereras de senare bara knappt. Därför är CNA-inducerad skada på den parasympatiska delen av GP större och mer hållbar än den hos den sympatiska delen av ANS. Eftersom ökad vagal aktivitet är en av huvudmekanismerna som leder till reflexsinusstopp eller atrioventrikulär (AV) blockering, kan inriktning på denna del av ANS med CNA förhindra återfall av reflexsynkope. Det har faktiskt visat sig att CNA kan vara effektivt hos ungefär 80-90 % av mycket symtomatiska patienter med reflexsynkope.

Även om minskningen av parasympatisk drift till förmaksläkarvårdarna, som ansvarar för sinusknutan och AV-överledning, verkar vara ett logiskt och effektivt sätt för behandling av hypervagotonisk reflexsynkope, kan CNA-inducerade förändringar på kammarnivån vara teoretiskt skadliga. Som nämnts ovan utövar parasympatisk ton skyddande effekter på ventrikulära arytmier. Nyligen har den långsiktiga säkerheten för CNA blivit en fråga som tagits upp av vissa utredare. De uttryckte oro för att CNA-inducerad kronisk och långvarig minskning av parasympatisk aktivitet kan vara farlig under det framtida livet för vanligtvis unga människor som genomgår CNA nuförtiden. Till exempel, om de utvecklar kranskärlssjukdom, hjärtsvikt eller andra hjärtsjukdomar som ökar benägenheten för ventrikulära arytmier, kan brist på parasympatiskt skydd leda till uppkomsten av komplexa eller till och med livshotande ventrikulära arytmier.

Data i litteraturen om möjliga proarytmiska effekter av CNA är begränsade och inte enhetliga. Från anatomisk och fysiologisk synpunkt har det visat sig för många år sedan att förstörelse av hjärtinnervation på förmaksnivå också kan skada ventrikulär innervation nedströms. Även om CNA riktar sig mot GP huvudsakligen lokaliserat runt vänster och höger förmak, ansvariga för sinus- och AV-noders innervation, kan kammarläkare också påverkas indirekt av förändringar i interaktion med förmaksläkare eller till och med av direkt ablation av några kammarläkare. Enligt Pauza et al. det finns flera ventrikulära GPs som är belägna i det epikardiella fettet som omger aortaroten, nära höger och vänster kransartär ostia, vid området för den proximala bakre nedåtgående kransartären, stänger den proximala högra akuta marginala kransartären och vid ursprunget av vänster trubbig marginal kransartär. Antalet kammarläkare är dock mycket lägre än hos de atriella (20 % av de atriella husläkare) och deras täthet är också lägre. Det är därför mycket troligt att under ablation av vissa "förmaksläkare" som posteromedial vänsterläkare (PMLGP) eller inom sinus coronary (CS) även kammarläkares integritet och funktion kan förändras.

Specifika data i litteraturen om möjliga pro-arytmiska effekter av CNA på ventrikulärt myokardium är få. Ett fåtal experimentella studier antydde att en minskning av den parasympatiska driften av hjärtat genom att ablatera epikardiella GPs ökar känsligheten för ventrikulära arytmier både i normala och ischemiska djurhjärtan. En nyligen genomförd studie visade också att akut ischemi som inträffade 6 veckor efter CNA var associerad med signifikant högre incidens av VF än hos kontrollobehandlade svin. När det gäller mänskliga data har ett fåtal fall av möjlig proarytmi - polymorf VT-induktion efter pulmonell venisolering med samtidig parasympatisk denervering eller efter ren CNA beskrivits.

Mottaglighet för komplexa ventrikulära arytmier före och efter påbörjande av farmakologisk behandling eller utförande av en procedur kan bedömas invasivt genom att mäta läkemedels- eller procedurinducerade förändringar i den ventrikulära effektiva refraktärperioden (VERP), ventrikulär aktionspotentialvaraktighet (VAPD) och direkt genom att använda programmerad ventrikulär stimulering (PVS). Emellertid saknas dessa data hos personer som genomgår CNA.

Förutom invasiva mätningar kan förändringar i varaktigheten och spridningen av kammarrepolarisationen indirekt bedömas på yt-EKG genom att mäta det korrigerade QT-intervallet (QTc) och QT-spridningen (QTd). Data om de CNA-inducerade förändringarna på QT är knappa och motstridiga. Medan Aksu et al visade att CNA orsakade signifikant förkortning av QT-intervallets varaktighet, vilket kan vara i vissa situationer, såsom långt QT-syndrom, antiarytmik, visade andra att PVI med CNA inte ändrar QT-intervallet eller att CNA orsakar förlängning av QT-intervallet som faktiskt kan ha proarytmiska effekter. Det har också visat sig att QTd ökar efter PVI som nästan alltid kombineras med vissa GPs ablation eller efter ren CNA. De preliminära resultaten från ett utmärkt CNA-center visade att QTc förlängdes signifikant med 25-30 ms omedelbart efter ingreppet, endast med 5-10 ms en dag efter CNA, återgick till baslinjevärdena 3 månader senare och var något kortare än kl. baseline ett år efter ingreppet.

Sammanfattningsvis är det lite känt om möjliga proarytmiska effekter av CNA på ventrikulär nivå. Denna studie syftade till att utforska dessa effekter.

Syfte Att bedöma akuta effekter av CNA-inducerad total vagal denervering, mätt med extracardiac vagal stimulation (ECVS) på ventrikulär refraktäritet och sårbarhet för ventrikulära arytmier, hos patienter som genomgår denna procedur på grund av reflex asystolisk synkope.

Hypotes. Akut förlänger CNA ventrikulär effektiv refraktärperiod, ventrikulär aktionspotentialvaraktighet och QT-intervall utan att öka känsligheten för stimuleringsinducerade ihållande ventrikulära arytmier. Effekterna på QTd är svåra att förutsäga.

Metoder Patienter. Studiegruppen kommer att bestå av på varandra följande patienter som genomgår CNA på vår institution. Patienter erbjuds CNA om de har svåra, återkommande symtom på grund av reflexsynkope med EKG dokumenterad asystoli >3 sekunder, särskilt om de är förknippade med skada, eller återkommande presynkope med ihållande reflexbradykardi. Patienterna måste ha en historia av ineffektiv tidigare icke-farmakologisk behandling och positivt baseline atropintest (sinushastighetsacceleration > 30 % och inget AV-block efter 2 mg intravenöst atropin). Alla patienter gav informerat skriftligt samtycke till att genomgå CNA och att delta i studien (godkännande av etikkommittén #33/2024.) Kardioeuroablation. Proceduren utförs under generell anestesi med muskelavslappning med hjälp av en 3,5 mm irrigerad spetskateter (Navistar ThermoCool SmartTouch) med kontaktkraftsmodul och elektroanatomiskt system Carto 3 (Biosense Webster, USA). Ablationsindexet är satt till 500 förutom coronary sinus (CS) där målvärdet är 350. Intrakardial ekokardiografi (ICE) (Acuson SC2000, Siemens, Tyskland, AcuNav™ Ultrasound Catheter, Biosense Webster, USA) används också under hela proceduren och tjänar till att vägleda ablation, inklusive identifiering av förmodade GP-områden. Den extra hjärtvagala stimuleringen (ECVS) utförs med två diagnostiska katetrar placerade i de högra och vänstra halsvenerna med hjälp av neurostimulator designad av Dr Pachon (Sao Paulo, Brasilien) (pulsamplitud på 1 V/kg kroppsvikt upp till 70 V, 50 ms bredd, 50 Hz frekvens, levererad under 5 sekunder). Fullständig bilateral vagal denervering av både sinus- och AV-noder (inget sinusstopp, långsammare sinusfrekvens inte mer än 10 % jämfört med baslinjen och inget AV-block med PR-intervall som inte är längre än vid baslinjen), dokumenterad på ECVS, är slutpunkten av CNA.

Ablation påbörjas vanligtvis i vänster förmak (LA) vid främre antrum av höger lungven där den överlägsna paraseptala GP (SPSGP) är belägen, följt av ablation av inferior paraseptal GP (IPSGP) vid golvet i LA). Därefter ableras dessa läkare från höger förmak (RA). Om de intraprocedurella ändpunkterna för CNA inte uppnås genom ablation av paraseptala GPs, utförs ytterligare applikationer i LA på platserna för superior och posterolateral LA GP, följt av applikationer i CS.

I slutet av proceduren utförs atropintest för att bedöma den kvarvarande, om närvarande, vagusnervens aktivitet. Värdet på < 10 % av ökningen av sinusfrekvensen efter atropininjektion (2 mg iv) kommer att betraktas som framgångsrik vagal denervering.

Yt-EKG. QT-intervallet mäts i avledning II och korrigeras för hjärtfrekvens (QTc) med hjälp av formlerna från Bazett och Fridericia. QT-spridningen (QTd) - skillnaden mellan det kortaste och det längsta QT-intervallet i 12-avlednings-EKG, mäts också. Alla mätningar utförs vid baslinjen och efter CNA med hjälp av elektroniska skjutmått (Bard EPLab-system) med en hastighet av 100 mm/sek. QTc-intervallet mäts också från standard-EKG med 12 avledningar med en hastighet av 25 mm/sek, utfört en dag före och en dag efter CNA.

Invasiv elektrofysiologi. VAPD kommer att mätas under proceduren före och efter CNA från höger ventrikel (RV) med ofiltrerad unipolär registrering med kontaktkraft (CF) > 10 g, med samma CF-värde före och efter CNA hos en given patient. Baslinjemätning kommer att göras strax före första RF-applicering vid den tidpunkt då en patient redan kommer att ges en hel dos av anestesimedel för att säkerställa att alla VAPD-registreringar kommer att utföras under oförändrad sedering och muskelavslappnande läkemedelsregim. Mätningarna kommer att utföras under sinusrytm och under konstant förmaksstimulering vid en cykellängd på 400 ms och med en hastighet av 200 mm/sek.

VERP vid baslinjen och efter CNA kommer att mätas under sinusrytm och efter åttataktsdrifter vid cykellängd (CL) på 400 ms levererad från husbilen. Samma protokoll kommer att användas samtidigt för att utföra PVS för att bedöma sårbarhet för icke-upprätthållen VT eller ihållande VT (varar >30 sekunder eller orsakar hemodynamisk kompromiss), polymorf VT och eller VF.

VAPD, VERP och PVS kommer att upprepas efter atropininjektion (2 mg) och slutligen efter isoprenalinbolus på 20 mcg i slutet av proceduren.