Cardioneuroablation und ventrikuläre Proarrhythmie (Roman4)

Herzrhythmusstörungen, sowohl atriale als auch ventrikuläre, können durch Veränderungen im autonomen Tonus moduliert werden. Bei ventrikulären Arrhythmien wird angenommen, dass der sympathische Tonus proarrhythmisch ist, während ein erhöhter parasympathischer Tonus schützende Wirkungen ausübt. Zu den Hauptmechanismen, die für den parasympathischen Schutz verantwortlich sind, gehören direkte Auswirkungen auf die ventrikuläre Repolarisation, die Aufrechterhaltung der elektrischen Stabilität durch die Erhaltung der Gap-Junction-Kommunikation zwischen Myozyten, die Verringerung der Heterogenität der Aktionspotentialdauer sowie die Verringerung zirkulierender Katecholamine und Entzündungsmarker. Es wurde auch gezeigt, dass eine erhöhte parasympathische Aktivität die Schwelle für Kammerflimmern (VF) erhöht. Außerdem wurde die Beendigung einer ventrikulären Tachykardie (VT) durch Manöver nachgewiesen, die zu einer Steigerung des parasympathischen Tonus führten. Zahlreiche experimentelle Studien haben gezeigt, dass die Stimulation des Vagusnervs die Anfälligkeit für ventrikuläre Arrhythmien verringern kann.

Die Cardioneuroablation (CNA) ist eine neue vielversprechende Methode zur Behandlung von Reflexsynkopen, die auf einen vagal induzierten funktionellen Sinusstillstand oder einen atrioventrikulären Block (AVB) zurückzuführen sind. Ziel des Verfahrens ist die Abtragung postganglionärer Enden des parasympathischen Teils des autonomen Nervensystems (ANS), die sich in Ganglionplexi (GP) im epikardialen Fett und im Myokard befinden. Obwohl bei Hausärzten sowohl sympathische als auch parasympathische Nerven lokalisiert sind, regenerieren sich letztere kaum. Daher ist die CNA-induzierte Schädigung des parasympathischen Teils des GP größer und dauerhafter als die des sympathischen Teils des ANS. Da eine erhöhte Vagusaktivität einer der Hauptmechanismen ist, die zu einem reflektorischen Sinusstillstand oder einer atrioventrikulären (AV) Blockade führen, kann die gezielte Behandlung dieses Teils des ANS durch CNA das Wiederauftreten einer reflektorischen Synkope verhindern. Tatsächlich hat sich gezeigt, dass CNA bei etwa 80–90 % der sehr symptomatischen Patienten mit Reflexsynkope wirksam sein kann.

Während die Reduzierung des parasympathischen Antriebs zu den Vorhof-GPs, die für den Sinusknoten und die AV-Überleitung verantwortlich sind, ein logischer und wirksamer Weg zur Behandlung hypervagotoner Reflexsynkopen zu sein scheint, können CNA-induzierte Veränderungen auf ventrikulärer Ebene theoretisch schädlich sein. Wie oben erwähnt, übt der parasympathische Tonus eine schützende Wirkung auf ventrikuläre Arrhythmien aus. In jüngster Zeit ist die langfristige Sicherheit von CNA von einigen Forschern zu einem Thema geworden. Sie äußerten Bedenken, dass ein CNA-induzierter chronischer und langanhaltender Rückgang der parasympathischen Aktivität für das zukünftige Leben von heute meist jungen Menschen, die sich einer CNA unterziehen, gefährlich sein könnte. Wenn sie beispielsweise eine koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder andere Herzerkrankungen entwickeln, die die Neigung zu ventrikulären Arrhythmien erhöhen, kann ein Mangel an parasympathischem Schutz zum Auftreten komplexer oder sogar lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmien führen.

Die in der Literatur vorliegenden Daten zu möglichen proarrhythmischen Wirkungen von CNA sind begrenzt und nicht einheitlich. Aus anatomischer und physiologischer Sicht wurde vor vielen Jahren gezeigt, dass eine Zerstörung der kardialen Innervation auf der Vorhofebene auch die ventrikuläre Innervation stromabwärts schädigen kann. Obwohl CNA auf GP abzielt, die hauptsächlich im linken und rechten Vorhof lokalisiert sind und für die Innervation der Sinus- und AV-Knoten verantwortlich sind, können ventrikuläre GPs auch indirekt durch Veränderungen in der Interaktion mit atrialen GPs oder sogar durch die direkte Ablation einiger ventrikulärer GPs beeinflusst werden. Laut Pauza et al. Es gibt mehrere ventrikuläre GPs, die sich im epikardialen Fett rund um die Aortenwurzel befinden, in der Nähe der Ostien der rechten und linken Koronararterie, im Bereich der proximalen hinteren absteigenden Koronararterie, in der Nähe der proximalen rechten akuten marginalen Koronararterie und am Ursprung der linken stumpfen Randkoronararterie. Allerdings ist die Zahl der ventrikulären Hausärzte deutlich geringer als die der Vorhof-Hausärzte (20 % der Vorhof-Hausärzte) und auch ihre Dichte ist geringer. Daher ist es sehr wahrscheinlich, dass während der Ablation einiger „atrialer“ GPs, wie z. B. posteromedialer linker GPs (PMLGP) oder innerhalb des Koronarsinus (CS), auch die Integrität und Funktion ventrikulärer GPs verändert werden kann.

Spezifische Daten in der Literatur zu möglichen proarrhythmischen Wirkungen von CNA auf das ventrikuläre Myokard sind rar. Einige experimentelle Studien deuten darauf hin, dass eine Verringerung des parasympathischen Antriebs zum Herzen durch die Ablation epikardialer GPs die Anfälligkeit für ventrikuläre Arrhythmien sowohl bei normalen als auch bei ischämischen Tierherzen erhöht. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte außerdem, dass eine akute Ischämie, die 6 Wochen nach der CNA auftrat, mit einer signifikant höheren Inzidenz von Kammerflimmern einherging als bei unbehandelten Kontrollschweinen. Was menschliche Daten betrifft, wurden einige Fälle möglicher Proarrhythmie – polymorphe VT-Induktion nach Pulmonalvenenisolation mit gleichzeitiger parasympathischer Denervierung oder nach reiner CNA – beschrieben.

Die Anfälligkeit für komplexe ventrikuläre Arrhythmien vor und nach der Einleitung einer pharmakologischen Behandlung oder der Durchführung eines Eingriffs kann invasiv beurteilt werden, indem medikamenten- oder verfahrensbedingte Veränderungen der ventrikulären effektiven Refraktärzeit (VERP), der Dauer des ventrikulären Aktionspotentials (VAPD) und direkt durch Messung gemessen werden programmierte ventrikuläre Stimulation (PVS). Allerdings fehlen diese Daten zu Personen, die sich einer CNA unterziehen.

Abgesehen von invasiven Messungen können Änderungen in der Dauer und Streuung der ventrikulären Repolarisation indirekt im Oberflächen-EKG durch Messung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) und der QT-Dispersion (QTd) beurteilt werden. Daten zu den CNA-induzierten QT-Veränderungen sind rar und widersprüchlich. Während Aksu et al. zeigten, dass CNA eine signifikante Verkürzung der QT-Intervalldauer verursachte, was in manchen Situationen, wie z. B. beim langen QT-Syndrom, antiarrhythmisch sein kann, zeigten andere, dass PVI mit CNA das QT-Intervall nicht verändert oder dass CNA eine Verlängerung des QT-Intervalls verursacht was tatsächlich proarrhythmische Wirkungen haben kann. Es wurde auch gezeigt, dass sich das QTd nach PVI erhöht, was fast immer mit einer Ablation einiger Hausärzte oder nach reiner CNA einhergeht. Die vorläufigen Ergebnisse eines hervorragenden CNA-Zentrums zeigten, dass die QTc-Zeit unmittelbar nach dem Eingriff deutlich um 25–30 ms verlängert war, einen Tag nach der CNA nur um 5–10 ms, drei Monate später wieder auf die Ausgangswerte zurückkehrte und etwas kürzer als bei war Ausgangswert ein Jahr nach dem Eingriff.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass über mögliche proarrhythmische Wirkungen von CNA auf ventrikulärer Ebene wenig bekannt ist. Ziel dieser Studie war es, diese Effekte zu untersuchen.

Ziel: Beurteilung der akuten Auswirkungen einer CNA-induzierten totalen vagalen Denervierung, gemessen durch extrakardiale vagale Stimulation (ECVS) auf die ventrikuläre Refraktärität und die Anfälligkeit für ventrikuläre Arrhythmien bei Patienten, die sich diesem Verfahren aufgrund einer reflektorischen asystolischen Synkope unterziehen.

Hypothese. Akut verlängert CNA die effektive ventrikuläre Refraktärzeit, die Dauer des ventrikulären Aktionspotentials und das QT-Intervall, ohne die Anfälligkeit für stimulationsbedingte anhaltende ventrikuläre Arrhythmien zu erhöhen. Die Auswirkungen auf QTd sind schwer vorherzusagen.

Methoden Patienten. Die Studiengruppe wird aus aufeinanderfolgenden Patienten bestehen, die sich in unserer Einrichtung einer CNA unterziehen. Den Patienten wird CNA angeboten, wenn sie schwere, wiederkehrende Symptome aufgrund einer Reflexsynkope mit EKG-dokumentierter Asystolie > 3 Sekunden haben, insbesondere wenn sie mit einer Verletzung einhergehen, oder wiederkehrende Präsynkope mit anhaltender Reflexbradykardie. Die Patienten müssen eine Vorgeschichte mit unwirksamen nicht-pharmakologischen Behandlungen und einen positiven Atropin-Ausgangstest haben (Sinusfrequenzbeschleunigung > 30 % und kein AV-Block nach 2 mg intravenösem Atropin). Alle Patienten gaben eine informierte schriftliche Einwilligung, sich einer CNA zu unterziehen und an der Studie teilzunehmen (Genehmigung Nr. 33/2024 der Ethikkommission). Cardioneuroablation. Der Eingriff wird unter Vollnarkose mit Muskelentspannung unter Verwendung eines 3,5-mm-Katheters mit gespülter Spitze (Navistar ThermoCool SmartTouch) mit Kontaktkraftmodul und dem elektroanatomischen System Carto 3 (Biosense Webster, USA) durchgeführt. Der Ablationsindex ist auf 500 festgelegt, mit Ausnahme des Koronarsinus (CS), wo der Zielwert 350 beträgt. Die intrakardiale Echokardiographie (ICE) (Acuson SC2000, Siemens, Deutschland, AcuNav™ Ultraschallkatheter, Biosense Webster, USA) wird während des gesamten Verfahrens ebenfalls verwendet und dient der Ablationssteuerung, einschließlich der Identifizierung vermuteter GP-Bereiche. Die extrakardiale Vagusstimulation (ECVS) wird mit zwei diagnostischen Kathetern durchgeführt, die in der rechten und linken Halsvene positioniert sind, unter Verwendung eines von Dr. Pachon (Sao Paulo, Brasilien) entwickelten Neurostimulators (Impulsamplitude von 1 V/kg Körpergewicht bis zu 70 V, 50 ms Breite, 50 Hz Frequenz, geliefert über 5 Sekunden). Der Endpunkt ist die vollständige beidseitige vagale Denervierung sowohl des Sinus als auch der AV-Knoten (kein Sinusarrest, Verlangsamung der Sinusfrequenz um nicht mehr als 10 % im Vergleich zum Ausgangswert und kein AV-Block mit PR-Intervall nicht länger als beim Ausgangswert), dokumentiert im ECVS von CNA.

Die Ablation beginnt normalerweise im linken Vorhof (LA) am vorderen Antrum der rechten Lungenvene, wo sich der obere paraseptale GP (SPSGP) befindet, gefolgt von der Ablation des unteren paraseptalen GP (IPSGP) am Boden des LA. Als nächstes werden diese GPs aus dem rechten Vorhof (RA) abgetragen. Wenn die intraprozeduralen Endpunkte der CNA durch die Ablation paraseptaler GPs nicht erreicht werden, werden zusätzliche Anwendungen im LA an den Stellen der oberen und posterolateralen LA GPs durchgeführt, gefolgt von Anwendungen im CS.

Am Ende des Eingriffs wird ein Atropintest durchgeführt, um die verbleibende Vagusnervaktivität (sofern vorhanden) zu beurteilen. Der Wert von < 10 % Anstieg der Sinusfrequenz nach Atropin-Injektion (2 mg iv) wird als erfolgreiche vagale Denervierung gewertet.

Oberflächen-EKG. Das QT-Intervall wird in Ableitung II gemessen und anhand der Formeln von Bazett und Fridericia um die Herzfrequenz (QTc) korrigiert. Die QT-Dispersion (QTd) – die Differenz zwischen dem kürzesten und dem längsten QT-Intervall im 12-Kanal-EKG – wird ebenfalls gemessen. Alle Messungen werden zu Studienbeginn und nach der CNA mit elektronischen Messschiebern (Bard EPLab-System) bei einer Geschwindigkeit von 100 mm/Sek. durchgeführt. Das QTc-Intervall wird auch anhand eines 12-Kanal-Standard-EKGs mit einer Geschwindigkeit von 25 mm/s gemessen, das einen Tag vor und einen Tag nach der CNA durchgeführt wird.

Invasive Elektrophysiologie. VAPD wird während des Eingriffs vor und nach der CNA aus dem rechten Ventrikel (RV) unter Verwendung einer ungefilterten unipolaren Aufzeichnung mit einer Kontaktkraft (CF) > 10 g gemessen, wobei bei einem bestimmten Patienten der gleiche CF-Wert vor und nach der CNA verwendet wird. Die Grundlinienmessung erfolgt unmittelbar vor der ersten HF-Anwendung zu dem Zeitpunkt, an dem ein Patient bereits eine volle Dosis Anästhetika erhalten hat, um sicherzustellen, dass alle VAPD-Aufzeichnungen unter unverändertem Sedierungs- und Muskelentspannungsmedikamentenregime durchgeführt werden. Die Messungen werden im Sinusrhythmus und bei konstanter Vorhofstimulation bei einer Zykluslänge von 400 ms und einer Geschwindigkeit von 200 mm/s durchgeführt.

Der VERP zu Studienbeginn und nach CNA wird während des Sinusrhythmus und nach Acht-Schlag-Antrieben bei einer Zykluslänge (CL) von 400 ms gemessen, die vom RV abgegeben werden. Das gleiche Protokoll wird gleichzeitig zur Durchführung von PVS verwendet, um die Anfälligkeit für nicht anhaltende VT oder anhaltende VT (die länger als 30 Sekunden anhält oder hämodynamische Beeinträchtigungen verursacht), polymorphe VT und/oder VF zu beurteilen.

VAPD, VERP und PVS werden nach der Atropin-Injektion (2 mg) und schließlich nach einem Isoprenalin-Bolus von 20 µg am Ende des Eingriffs wiederholt.