Cardioneuroablazione e proaritmia ventricolare (Roman4)

Le aritmie cardiache, sia atriali che ventricolari, possono essere modulate da cambiamenti nel tono autonomo. Nelle aritmie ventricolari, si ritiene che il tono simpatico sia pro-aritmico mentre l’aumento del tono parasimpatico esercita effetti protettivi. I principali meccanismi responsabili della protezione parasimpatica coinvolgono effetti diretti sulla ripolarizzazione ventricolare, mantenendo la stabilità elettrica attraverso la preservazione della comunicazione della giunzione tra miociti, riducendo l'eterogeneità della durata del potenziale d'azione e diminuendo le catecolamine circolanti e i marcatori infiammatori. È stato anche dimostrato che una maggiore attività parasimpatica aumenta la soglia della fibrillazione ventricolare (VF). Inoltre, è stata dimostrata la cessazione della tachicardia ventricolare (TV) mediante manovre che portano ad un aumento del tono parasimpatico. Numerosi studi sperimentali hanno dimostrato che la stimolazione del nervo vagale può diminuire la suscettibilità alle aritmie ventricolari.

La cardioneuroablazione (CNA) è un nuovo metodo promettente per il trattamento della sincope riflessa dovuta all'arresto sinusale funzionale indotto dal vago o al blocco atrio-ventricolare (AVB). L'obiettivo della procedura è l'ablazione delle terminazioni postgangliari della parte parasimpatica del sistema nervoso autonomo (ANS), localizzata nei plessi ganglionati (GP) nel grasso epicardico e nel miocardio. Sebbene nei medici di base siano localizzati sia i nervi simpatici che quelli parasimpatici, questi ultimi si rigenerano solo a malapena. Pertanto, il danno indotto dal CNA della parte parasimpatica del GP è maggiore e più duraturo di quello della parte simpatica dell’ANS. Poiché l'aumento dell'attività vagale è uno dei principali meccanismi che portano all'arresto sinusale riflesso o al blocco atrio-ventricolare (AV), prendere di mira questa parte del SNA mediante CNA può prevenire le recidive della sincope riflessa. È stato infatti dimostrato che la CNA può essere efficace in circa l'80-90% dei soggetti molto sintomatici con sincope riflessa.

Mentre la riduzione del drive parasimpatico ai GP atriali, responsabili del nodo senoatriale e della conduzione AV, sembra essere un modo logico ed efficace per trattare la sincope riflessa ipervagotonica, i cambiamenti indotti dal CNA a livello ventricolare possono essere teoricamente dannosi. Come accennato in precedenza, il tono parasimpatico esercita effetti protettivi sulle aritmie ventricolari. Recentemente, la sicurezza a lungo termine della CNA è diventata una questione sollevata da alcuni ricercatori. Hanno espresso preoccupazione per il fatto che la diminuzione cronica e di lunga durata dell'attività parasimpatica indotta dalla CNA possa essere pericolosa durante la vita futura dei giovani sottoposti a CNA al giorno d'oggi. Ad esempio, se sviluppano una malattia coronarica, un'insufficienza cardiaca o altre malattie cardiache che aumentano la predisposizione alle aritmie ventricolari, la mancanza di protezione parasimpatica può portare all'insorgenza di aritmie ventricolari complesse o addirittura pericolose per la vita.

I dati in letteratura sui possibili effetti proaritmici della CNA sono limitati e non uniformi. Dal punto di vista anatomico e fisiologico è stato dimostrato molti anni fa che la distruzione dell'innervazione cardiaca a livello atriale può danneggiare anche l'innervazione ventricolare a valle. Sebbene il CNA miri ai GP localizzati principalmente attorno agli atri sinistro e destro, responsabili dell'innervazione del seno e dei nodi AV, i GP ventricolari possono anche essere influenzati indirettamente da alterazioni nell'interazione con i GP atriali o addirittura dall'ablazione diretta di alcuni dei GP ventricolari. Secondo Pauza et al. Esistono diversi GP ventricolari che si trovano nel grasso epicardico che circonda la radice aortica, vicino agli osti delle arterie coronarie destra e sinistra, nell'area dell'arteria coronaria discendente posteriore prossimale, vicino all'arteria coronaria marginale acuta prossimale destra e all'origine dell’arteria coronaria marginale ottusa sinistra. Tuttavia il numero dei GP ventricolari è molto inferiore a quello di quelli atriali (20% dei GP atriali) e anche la loro densità è inferiore. Pertanto, è molto probabile che durante l'ablazione di alcuni GP "atriali" come il GP postero-mediale sinistro (PMLGP) o all'interno del seno coronarico (CS) anche l'integrità e la funzione dei GP ventricolari possano essere alterate.

Dati specifici in letteratura sui possibili effetti pro-aritmici della CNA sul miocardio ventricolare sono scarsi. Alcuni studi sperimentali hanno suggerito che la riduzione dell'impulso parasimpatico al cuore mediante l'ablazione dei GP epicardici aumenta la suscettibilità alle aritmie ventricolari sia nei cuori animali normali che in quelli ischemici. Inoltre uno studio recente ha dimostrato che l'ischemia acuta che si verificava 6 settimane dopo la CNA era associata ad un'incidenza significativamente più elevata di FV rispetto ai suini di controllo non trattati. Per quanto riguarda i dati sull'uomo, sono stati descritti alcuni casi di possibile proaritmia - induzione di TV polimorfica dopo isolamento della vena polmonare con concomitante denervazione parasimpatica o dopo CNA puro.

La sensibilità alle aritmie ventricolari complesse prima e dopo l'istituzione di un trattamento farmacologico o l'esecuzione di una procedura può essere valutata in modo invasivo misurando le variazioni indotte da farmaci o procedure nel periodo refrattario effettivo ventricolare (VERP), nella durata del potenziale d'azione ventricolare (VAPD) e direttamente utilizzando stimolazione ventricolare programmata (PVS). Tuttavia, mancano questi dati nei soggetti sottoposti a CNA.

Oltre alle misurazioni invasive, i cambiamenti nella durata e nella dispersione della ripolarizzazione ventricolare possono essere valutati indirettamente sull'ECG di superficie misurando l'intervallo QT corretto (QTc) e la dispersione QT (QTd). I dati sui cambiamenti indotti dalla CNA sul QT sono scarsi e contrastanti. Mentre Aksu et al hanno dimostrato che la CNA ha causato un significativo accorciamento della durata dell'intervallo QT che può essere in alcune situazioni, come la sindrome del QT lungo, antiaritmico, altri hanno dimostrato che il PVI con CNA non modifica l'intervallo QT o che la CNA causa un prolungamento dell'intervallo QT che può infatti avere effetti proaritmici. È stato anche dimostrato che il QTd aumenta dopo il PVI che è quasi sempre combinato con l'ablazione di alcuni GP o dopo il CNA puro. I risultati preliminari di un eccellente centro CNA hanno mostrato che il QTc era significativamente prolungato di 25-30 ms immediatamente dopo la procedura, solo di 5-10 ms un giorno dopo la CNA, ritornava ai valori basali 3 mesi dopo ed era leggermente più corto rispetto a quello iniziale. valore basale un anno dopo la procedura.

In sintesi, si sa poco sui possibili effetti proaritmici della CNA a livello ventricolare. Questo studio è stato deciso di esplorare questi effetti.

Scopo Valutare gli effetti acuti della denervazione vagale totale indotta da CNA, misurata mediante stimolazione vagale extracardiaca (ECVS) sulla refrattarietà ventricolare e sulla vulnerabilità alle aritmie ventricolari, in pazienti sottoposti a questa procedura a causa di sincope asistolica riflessa.

Ipotesi. In fase acuta, la CNA prolunga il periodo refrattario effettivo ventricolare, la durata del potenziale d'azione ventricolare e l'intervallo QT senza aumentare la suscettibilità alle aritmie ventricolari sostenute indotte dalla stimolazione. Gli effetti sul QTd sono difficili da prevedere.

Metodi Pazienti. Il gruppo di studio sarà composto da pazienti consecutivi sottoposti a CNA nel nostro istituto. Ai pazienti viene proposta la CNA se presentano sintomi gravi e ricorrenti dovuti a sincope riflessa con asistolia documentata all'ECG > 3 secondi, soprattutto se associata a trauma, o presincope ricorrente con bradicardia riflessa persistente. I pazienti devono avere un'anamnesi di precedenti trattamenti non farmacologici inefficaci e un test dell'atropina basale positivo (accelerazione della frequenza sinusale > 30% e nessun blocco AV dopo 2 mg di atropina per via endovenosa). Tutti i pazienti hanno dato il consenso informato scritto a sottoporsi alla CNA e a partecipare allo studio (approvazione del Comitato Etico n. 33/2024). Cardioneuroablazione. La procedura viene eseguita in anestesia generale con rilassamento muscolare utilizzando un catetere con punta irrigata da 3,5 mm (Navistar ThermoCool SmartTouch) con modulo di forza di contatto e sistema elettroanatomico Carto 3 (Biosense Webster, USA). L'indice di ablazione è fissato a 500 tranne il seno coronarico (CS) dove il valore target è 350. Anche l'ecocardiografia intracardiaca (ICE) (Acuson SC2000, Siemens, Germania, AcuNav™ Ultrasound Catheter, Biosense Webster, USA) viene utilizzata durante l'intera procedura e serve per guidare l'ablazione, inclusa l'identificazione delle presunte aree del GP. La stimolazione vagale extra cardiaca (ECVS) viene eseguita utilizzando due cateteri diagnostici posizionati nelle vene giugulari destra e sinistra utilizzando un neurostimolatore progettato dal Dr Pachon (San Paolo, Brasile) (ampiezza dell'impulso di 1 V/kg di peso corporeo fino a 70 V, 50 larghezza ms, frequenza 50 Hz, erogata in 5 secondi). La completa denervazione vagale bilaterale sia del seno che dei nodi AV (nessun arresto sinusale, rallentamento della frequenza sinusale non superiore al 10% rispetto al basale e nessun blocco AV con intervallo PR non più lungo rispetto al basale), documentata su ECVS, è l'endpoint della CNA.

L'ablazione viene solitamente avviata nell'atrio sinistro (LA) presso l'antro anteriore della vena polmonare destra dove si trova la GP parasettale superiore (SPSGP), seguita dall'ablazione della GP parasettale inferiore (IPSGP) nel pavimento della LA). Successivamente, questi GP vengono ablati dall'atrio destro (RA). Se gli endpoint intraprocedurali della CNA non vengono raggiunti mediante l'ablazione dei GP parasettali, vengono eseguite ulteriori applicazioni nell'LA nei siti dei GP LA superiori e postero-laterali, seguite da applicazioni nel CS.

Al termine della procedura viene eseguito il test dell'atropina per valutare l'attività residua, se presente, del nervo vago. Il valore < 10% di aumento della frequenza sinusale dopo l'iniezione di atropina (2 mg iv) verrà considerato come denervazione vagale riuscita.

ECG di superficie. L'intervallo QT viene misurato nella derivazione II e corretto per la frequenza cardiaca (QTc) utilizzando le formule di Bazett e Fridericia. Viene misurata anche la dispersione QT (QTd), ovvero la differenza tra l'intervallo QT più breve e quello più lungo nell'ECG a 12 derivazioni. Tutte le misurazioni vengono eseguite al basale e dopo CNA utilizzando calibri elettronici (sistema Bard EPLab) ad una velocità di 100 mm/sec. L'intervallo QTc viene misurato anche da un ECG standard a 12 derivazioni a una velocità di 25 mm/sec eseguito un giorno prima e un giorno dopo il CNA.

Elettrofisiologia invasiva. La VAPD sarà misurata durante la procedura prima e dopo il CNA dal ventricolo destro (RV) utilizzando una registrazione unipolare non filtrata con forza di contatto (CF) > 10 g, utilizzando lo stesso valore CF prima e dopo il CNA in un dato paziente. La misurazione di base verrà effettuata appena prima della prima applicazione di RF nel momento in cui al paziente verrà già somministrata una dose completa di farmaci anestetici per garantire che tutte le registrazioni VAPD verranno eseguite sotto un regime di sedazione e farmaci per il rilassamento muscolare invariato. Le misurazioni verranno eseguite durante il ritmo sinusale e durante la stimolazione atriale costante ad una durata del ciclo di 400 ms e ad una velocità di 200 mm/sec.

Il VERP al basale e dopo CNA sarà misurato durante il ritmo sinusale e dopo impulsi di otto battiti con una durata del ciclo (CL) di 400 ms erogati dal RV. Lo stesso protocollo verrà utilizzato contemporaneamente per eseguire la PVS al fine di valutare la vulnerabilità a VT non sostenuta o VT sostenuta (della durata > 30 secondi o che causa compromissione emodinamica), VT polimorfica e/o VF.

Le procedure VAPD, VERP e PVS verranno ripetute dopo l'iniezione di atropina (2 mg) e infine dopo un bolo di isoprenalina di 20 mcg al termine della procedura.