Effekt av lågdos esketamin på delirium hos äldre patienter med hög risk som genomgår elektiv kirurgi (element)

Delirium är en akut inträffad neurokognitiv störning som kännetecknas av fluktuerande symtom på ouppmärksamhet, förändrat medvetande och kognitiv dysfunktion. Delirium rapporteras förekomma hos 4% till 65% av postoperativa patienter beroende på befolkningen och är särskilt vanligt hos äldre patienter. Postoperativ delirium är störande för patienter och deras familjer, och det är en stark prediktor för både tidiga och långsiktiga sämre resultat inklusive ökade komplikationer utan fördelning, ökad perioperativ dödlighet, förkortad överlevnad, minskade kognitiv funktion och sänkt livskvalitet.

Mekanismen för delirium förblir oklar, med neuroinflammation som spelar en viktig roll. Nya bevis tyder på att anestetiskt läkemedelsval kan påverka förekomsten av delirium. Ketamin, en icke-konkurrenskraftig NMDA-receptorantagonist, uppvisar antiinflammatoriska och neurobeskyttande egenskaper genom att reducera TNF-a, IL-6, IL-1p, P-TAU och S100B-nivåer, mitigerande oxidativ stress och hämmande neuronal autofagi via PI3K/AKT/mT/mT/mT-fungan,. Kliniska studier som undersöker ketamins roll i postoperativ delirium har gett blandade resultat. En retrospektiv studie som involverade ICU-patienter genomgick bukoperation fann att lågdos ketamin minskade deliriumrisken med 43% efter matchning av benägenhetspoäng. Hos patienter med hjärtkirurgi minskade en enda dos ketamin under induktion av deliriumincidens från 31% till 3%. En stor internationell multicenter RCT hos patienter i åldern ≥60 som genomgick en större kirurgi fann emellertid ingen minskning av delirium med ketamin före induktion. En metaanalys av åtta RCT rapporterade också ingen förebyggande effekt, även om signifikant heterogenitet och inkonsekventa diagnostiska kriterier noterades. Perioperativ ketaminanvändning hittades konsekvent säker, utan ökning av biverkningar som illamående, kräkningar, andningsdepression eller psykiatriska symtom.

Esketamin, S-(+)-enantiomer av ketamin, har högre biotillgänglighet, en kortare eliminationshalveringstid och färre biverkningar. Det är effektivt i allmän anestesi, postoperativ smärtstillande och ICU -sedation och kan användas ensam för mindre procedurer eller i kombination med allmän eller regional anestesi. Som tillägg minskar det behovet av lugnande medel (t.ex. propofol, midazolam) och opioider, minimerar hemodynamiska fluktuationer och andningsdepression och förbättrar anestesisäkerheten. Esketamin kan förhindra postoperativ delirium, vilket föreslås av nya bevis. En enda dos (0,25 mg/kg) före induktion minskade deliriumincidens hos patienter med hjärtkirurgi från 44,6% till 23,2%. Hos äldre patienter genomgick gastrointestinal cancerkirurgi, intraoperativ infusion (0,25 mg/kg vid induktion, sedan 0,125 mg/kg/h tills 20 minuter före operationens slut) minskade försenad neurokognitiv återhämtning men inte delirium. Omvänt minskade postoperativ esketamin (1 mg/kg) deliriumincidens från 40% till 13,3% hos en annan RCT som involverade äldre patienter genomgick gastrointestinal kirurgi. Hos patienter efter större bukoperation sänkte minidos esketamin (0,015 mg/kg/h under 48 timmar) signifikant ICU-deliriumresultat jämfört med lågdos esketamin eller placebo. Två metaanalyser på 13 respektive 17 RCT rapporterade reducerad deliriumincidens med perioperativ esketaminanvändning, även om beviskvaliteten var begränsad av små provstorlekar och heterogenitet. Nya studier visade blandade resultat. En enda centrum RCT med 426 äldre kirurgiska patienter fann ingen minskning av delirium med 0,2 mg/kg esketamin vid induktion. År 209 patienter i åldern ≥60 genomgick tumörresektion, 0,5 mg/kg vid induktion och 2 mg/kg PCIA postoperativt minskade inte delirium utan kan förbättra 90-dagars kognitiv funktion. På liknande sätt fann en enkelcentrum RCT av 260 äldre patienter efter artroplastikoperation ingen fördel med esketamin administrerad vid induktion (0,2 mg/kg), intraoperativt (0,125 mg/kg/h) och postoperativt (0,5 mg/kg PCIA). Trots inkonsekventa fynd är esketamin säkra totalt, utan ökad risk för negativa effekter såsom andningsdepression, illamående, kräkningar eller psykiatriska symtom.

Även om ketamin/esketamin har antiinflammatoriska och neurobeskyttande effekter, förblir bevis på dess effektivitet för att minska postoperativ delirium inkonsekvent och oöverträffad. Befintliga studier begränsas av heterogenitet, små provstorlekar, encenterkonstruktioner och fokus på specifik typ av kirurgi. Forskning om äldre patienter med hög risk saknas, och de flesta studier administrerar läkemedlet intraoperativt, med begränsad utforskning av postoperativ användning. Den optimala doseringen och tidpunkten för POD -förebyggande är oklart. Denna studie syftar till att genomföra en multicenter, enkelblind, placebokontrollerad, storprov randomiserad kontrollerad studie som bedömer effekten av lågdos esketamin, givet intraoperativt och postoperativt, på delirium hos äldre högriskpatienter som genomgår en större icke-gardialkirurgi.