Inverkan av känslomässiga störningar på responsen till immuncheckpointhämmarbaserad terapi vid levercancer

Hepatocellulärt karcinom (HCC) har en dålig prognos med begränsad effektivitet från nuvarande behandlingar inklusive immuncheckpoint-hämmare (ICIs). Samtidigt är emotionell stress (ED) mycket vanligt hos cancerpatienter och är inblandad i tumörprogression via dysreglering av neuroendokrin-immunaxeln (t.ex. HPA-axelaktivering, immunosuppressiv TME). Ny forskning, särskilt från lungcancer, tyder på att ED kan påverka ICI-effektiviteten negativt. Dess specifika roll och kliniska betydelse i HCC, särskilt vad gäller ICI-svar, är dock fortfarande dåligt förstådda.

För att adressera denna kunskapslucka föreslår vi en storskalig, prospektiv, multicentrisk, multikohortstudie för att systematiskt utvärdera effekten av ED på behandlingsresultat hos HCC-patienter som får immunterapi.

Denna multikohortstudie består av tre oberoende kohorter:

Kohort 1: Effekten av ED på första linjens behandling för avancerad, oresekabel HCC (n=243).

I den nyligen publicerade LEAP-012-studien var median progressionfri överlevnad (PFS) för avancerad HCC som fick första linjens transarteriell kemoinfarkt (TACE) kombinerad med immunterapi och målinriktad terapi 14,6 månader. Baserat på en observerad median PFS på 14,6 månader för hela populationen, en hazardkvot (HR) för tumörprogression på cirka 1,7 för ED-gruppen, och en uppskattad ED-prevalens på 48,89%, antog vi exponentiella överlevnadsfördelningar för båda grupperna. Den totala överlevnadsfunktionen konstruerades som:

S(t) = 0,4889 × exp(-1,7λ₀t) + 0,5111 × exp(-λ₀t) där λ₀ är hazardtakten för icke-ED-gruppen. Att lösa nyckelekvationen S(14,6)=0,5 numeriskt ger λ₀ ≈ 0,0357 per månad. Följaktligen: Median PFS för icke-ED-gruppen = ln(2)/λ₀ ≈ 19,4 månader Median PFS för ED-gruppen = 19,4 / 1,7 ≈ 11,2 månader Med en tvåsidig alfa på 0,05, styrka (1-β) på 0,8, en rekryteringsperiod på 12 månader och en maximal uppföljning på 18 månader, indikerade analys med PASS 15-programvara ett erforderligt urvalsstorlek på 194 individer. Med hänsyn till en uppskattad bortfallsgrad på 20% kommer totalt 243 deltagare att rekryteras.

Kohort 2: Effekten av ED på första linjens behandling för avancerad, oresekabel intrahepatisk kolangiokarcinom (ICC) (n=175).

I TOPAZ-1-studien var median PFS för avancerad gallvägscancer som fick första linjens kemoterapi kombinerad med durvalumab 12,9 månader. Med samma beräkningsmetod som för Kohort 1 är den uppskattade median PFS cirka 9,8 månader för ED-gruppen och 17,0 månader för icke-ED-gruppen. Med hänsyn till den lägre incidensen av ICC krävs en längre rekryteringsperiod. Med en tvåsidig alfa på 0,05, styrka på 0,8, en rekryteringsperiod på 24 månader och en maximal uppföljning på 30 månader, indikerade PASS 15-analys ett erforderligt urvalsstorlek på 140 individer. Med hänsyn till en 20% bortfallsgrad kommer totalt 175 deltagare att rekryteras.

Kohort 3: Effekten av ED på postoperativ återfall i resekabel högrisk-HCC (n=233).

I tidig resekabel HCC upplever patienter med högriskåterfallsfaktorer ofta tidigt återfall, med en rapporterad median sjukdomsfri överlevnad (DFS) på cirka 21,4 månader. Med samma beräkningsmetod som för Kohort 1 är den uppskattade median DFS cirka 16,2 månader för ED-gruppen och 28,1 månader för icke-ED-gruppen. Med en tvåsidig alfa på 0,05, styrka på 0,8, en rekryteringsperiod på 12 månader och en maximal uppföljning på 24 månader, indikerade PASS 15-analys ett erforderligt urvalsstorlek på 186 individer. Med hänsyn till en 20% bortfallsgrad kommer totalt 233 deltagare att rekryteras.