Wpływ zaburzeń emocjonalnych na odpowiedź na terapię inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego w raku wątroby

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) wiąże się ze złym rokowaniem i ograniczoną skutecznością obecnych terapii, w tym inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych (ICI). Jednocześnie, dystres emocjonalny (ED) jest bardzo powszechny u pacjentów onkologicznych i jest zaangażowany w progresję nowotworu poprzez deregulację osi neuroendokrynno-immunologicznej (np. aktywacja osi HPA, immunosupresyjne mikrośrodowisko guza). Rosnące dowody, szczególnie z badań nad rakiem płuca, sugerują, że ED może negatywnie wpływać na skuteczność ICI. Jednak jego specyficzna rola i znaczenie kliniczne w HCC, zwłaszcza w odniesieniu do odpowiedzi na ICI, pozostają słabo poznane.

Aby wypełnić tę lukę, proponujemy duże, prospektywne, wieloośrodkowe, wielokohortowe badanie, aby systematycznie ocenić wpływ ED na wyniki leczenia u pacjentów z HCC otrzymujących immunoterapię.

To badanie wielokohortowe obejmuje trzy niezależne kohorty:

Kohorta 1: Wpływ ED na terapię pierwszoliniową zaawansowanego, nieresekcyjnego HCC (n=243). W ostatnio opublikowanym badaniu LEAP-012 mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) dla zaawansowanego HCC otrzymującego pierwszoliniową przezskórną chemoembolizację tętniczą (TACE) w połączeniu z immunoterapią i terapią celowaną wynosiła 14,6 miesiąca. Na podstawie zaobserwowanej mediany PFS wynoszącej 14,6 miesiąca dla całej populacji, współczynnika hazardu (HR) dla progresji guza wynoszącego około 1,7 dla grupy ED i szacowanej częstości występowania ED na poziomie 48,89%, założono wykładnicze rozkłady przeżycia dla obu grup. Całkowitą funkcję przeżycia skonstruowano jako: S(t) = 0,4889 × exp(-1,7λ₀t) + 0,5111 × exp(-λ₀t), gdzie λ₀ to współczynnik hazardu dla grupy bez ED. Numeryczne rozwiązanie kluczowego równania S(14,6)=0,5 daje λ₀ ≈ 0,0357 na miesiąc. W konsekwencji: Mediana PFS dla grupy bez ED = ln(2)/λ₀ ≈ 19,4 miesiąca Mediana PFS dla grupy ED = 19,4 / 1,7 ≈ 11,2 miesiąca Przy dwustronnym alfa 0,05, mocy testu (1-β) 0,8, okresie rekrutacji 12 miesięcy i maksymalnym okresie obserwacji 18 miesięcy, analiza z użyciem oprogramowania PASS 15 wskazała wymaganą wielkość próby 194 osób. Uwzględniając szacowany 20% wskaźnik rezygnacji, w sumie zostanie zrekrutowanych 243 uczestników.

Kohorta 2: Wpływ ED na terapię pierwszoliniową zaawansowanego, nieresekcyjnego wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych (ICC) (n=175). W badaniu TOPAZ-1 mediana PFS dla zaawansowanego raka dróg żółciowych otrzymującego pierwszoliniową chemioterapię w połączeniu z durwalumabem wynosiła 12,9 miesiąca. Stosując tę samą metodę obliczeń co dla Kohorty 1, szacowana mediana PFS wynosi około 9,8 miesiąca dla grupy ED i 17,0 miesięcy dla grupy bez ED. Biorąc pod uwagę niższą częstość występowania ICC, wymagany jest dłuższy okres rekrutacji. Przy dwustronnym alfa 0,05, mocy testu 0,8, okresie rekrutacji 24 miesięcy i maksymalnym okresie obserwacji 30 miesięcy, analiza w PASS 15 wskazała wymaganą wielkość próby 140 osób. Uwzględniając 20% wskaźnik rezygnacji, w sumie zostanie zrekrutowanych 175 uczestników.

Kohorta 3: Wpływ ED na nawrót pooperacyjny w resekcyjnym HCC wysokiego ryzyka (n=233). We wczesnym stadium resekcyjnego HCC pacjenci z czynnikami wysokiego ryzyka nawrotu często doświadczają wczesnego nawrotu, przy zgłaszanej medianie przeżycia wolnego od choroby (DFS) wynoszącej około 21,4 miesiąca. Stosując tę samą metodę obliczeń co dla Kohorty 1, szacowana mediana DFS wynosi około 16,2 miesiąca dla grupy ED i 28,1 miesięcy dla grupy bez ED. Przy dwustronnym alfa 0,05, mocy testu 0,8, okresie rekrutacji 12 miesięcy i maksymalnym okresie obserwacji 24 miesięcy, analiza w PASS 15 wskazała wymaganą wielkość próby 186 osób. Uwzględniając 20% wskaźnik rezygnacji, w sumie zostanie zrekrutowanych 233 uczestników.