Влияние эмоциональных расстройств на ответ на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек при раке печени

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) имеет неблагоприятный прогноз с ограниченной эффективностью современных методов лечения, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ). Одновременно эмоциональный дистресс (ЭД) широко распространен у онкологических пациентов и связан с прогрессированием опухоли через дисрегуляцию нейроэндокринно-иммунной оси (например, активация оси ГГН, иммуносупрессивная микроокружение опухоли). Новые данные, особенно при раке легкого, указывают, что ЭД может негативно влиять на эффективность ИИКТ. Однако его конкретная роль и клиническая значимость при ГЦК, особенно в отношении ответа на ИИКТ, остаются малоизученными.

Для устранения этого пробела мы предлагаем крупномасштабное проспективное многоцентровое исследование с несколькими когортами для систематической оценки влияния ЭД на результаты лечения пациентов с ГЦК, получающих иммунотерапию.

Это исследование с несколькими когортами включает три независимые когорты:

Когорта 1: Влияние ЭД на терапию первой линии при распространенной нерезектабельной ГЦК (n=243).

В недавно опубликованном исследовании LEAP-012 медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) для распространенной ГЦК, получавшей первую линию химиоэмболизации (ХЭ) в сочетании с иммунотерапией и таргетной терапией, составила 14,6 месяцев. Основываясь на наблюдаемой медиане ВБП 14,6 месяцев для общей популяции, коэффициенте риска (HR) прогрессирования опухоли около 1,7 для группы ЭД и расчетной распространенности ЭД 48,89%, мы предположили экспоненциальные распределения выживаемости для обеих групп. Общая функция выживаемости была построена как:

S(t) = 0,4889 × exp(-1,7λ₀t) + 0,5111 × exp(-λ₀t), где λ₀ — интенсивность риска для группы без ЭД. Численное решение ключевого уравнения S(14,6)=0,5 дает λ₀ ≈ 0,0357 в месяц. Следовательно: Медиана ВБП для группы без ЭД = ln(2)/λ₀ ≈ 19,4 месяца Медиана ВБП для группы ЭД = 19,4 / 1,7 ≈ 11,2 месяцев При двустороннем альфа 0,05, мощности (1-β) 0,8, периоде набора 12 месяцев и максимальном наблюдении 18 месяцев анализ с использованием программного обеспечения PASS 15 показал требуемый размер выборки 194 пациента. С учетом расчетного 20% уровня отсева будет включено 243 участника.

Когорта 2: Влияние ЭД на терапию первой линии при распространенной нерезектабельной внутрипеченочной холангиокарциноме (ВХК) (n=175).

В исследовании TOPAZ-1 медиана ВБП для распространенного рака желчевыводящих путей, получавшего первую линию химиотерапии в сочетании с дурвалумабом, составила 12,9 месяцев. Используя тот же метод расчета, что и для Когорты 1, расчетная медиана ВБП составляет примерно 9,8 месяцев для группы ЭД и 17,0 месяцев для группы без ЭД. Учитывая более низкую заболеваемость ВХК, требуется более длительный период набора. При двустороннем альфа 0,05, мощности 0,8, периоде набора 24 месяца и максимальном наблюдении 30 месяцев анализ PASS 15 показал требуемый размер выборки 140 пациентов. С учетом 20% уровня отсева будет включено 175 участников.

Когорта 3: Влияние ЭД на послеоперационный рецидив при резектабельной ГЦК высокого риска (n=233).

При ранней резектабельной ГЦК пациенты с факторами высокого риска рецидива часто испытывают ранний рецидив, с зарегистрированной медианой безрецидивной выживаемости (БРВ) примерно 21,4 месяца. Используя тот же метод расчета, что и для Когорты 1, расчетная медиана БРВ составляет примерно 16,2 месяца для группы ЭД и 28,1 месяца для группы без ЭД. При двустороннем альфа 0,05, мощности 0,8, периоде набора 12 месяцев и максимальном наблюдении 24 месяца анализ PASS 15 показал требуемый размер выборки 186 пациентов. С учетом 20% уровня отсева будет включено 233 участника.