Effekten av emosjonelle lidelser på respons til immun-sjekkpunkt-hemmerbehandling ved leverkreft

Hepatocellulært karsinom (HCC) har en dårlig prognose, med begrenset effekt av nåværende terapier inkludert immun-sjekkpunkthemmere (ICIs). Samtidig er emosjonell belastning (ED) svært utbredt hos kreftpasienter og er involvert i tumorprogresjon via nevroendokrin-immun-aksedysregulering (f.eks. HPA-akseaktivering, immunsuppressiv TME). Ny forskning, spesielt fra lungekreft, tyder på at ED kan påvirke ICI-effektiviteten negativt. Imidlertid er dens spesifikke rolle og kliniske betydning i HCC, spesielt angående ICI-respons, fortsatt dårlig forstått.

For å adressere dette gapet, foreslår vi en storskala, prospektiv, multicenter, multikohortstudie for å systematisk evaluere påvirkningen av ED på behandlingsresultater hos HCC-pasienter som mottar immunterapi.

Denne multikohortstudien består av tre uavhengige kohorter:

Kohort 1: Påvirkning av ED på første-linje-terapi for avansert, uopererbar HCC (n=243).

I den nylig publiserte LEAP-012-studien var median progressjonsfri overlevelse (PFS) for avansert HCC som mottok første-linje transarteriell kemoembolisering (TACE) kombinert med immunterapi og målrettet terapi 14,6 måneder. Basert på en observert median PFS på 14,6 måneder for den totale populasjonen, en fareforhold (HR) for tumorprogresjon på omtrent 1,7 for ED-gruppen, og en estimert ED-prevalens på 48,89%, antok vi eksponentielle overlevelsesfordelinger for begge grupper. Den totale overlevelsesfunksjonen ble konstruert som:

S(t) = 0,4889 × exp(-1,7λ₀t) + 0,5111 × exp(-λ₀t) hvor λ₀ er fareraten for ikke-ED-gruppen. Løsning av nøkkelligningen S(14,6)=0,5 numerisk gir λ₀ ≈ 0,0357 per måned. Følgelig: Median PFS for ikke-ED-gruppen = ln(2)/λ₀ ≈ 19,4 måneder Median PFS for ED-gruppen = 19,4 / 1,7 ≈ 11,2 måneder Med en tosidig alfa på 0,05, styrke (1-β) på 0,8, en inkluderingsperiode på 12 måneder, og en maksimal oppfølging på 18 måneder, indikerte analyse med PASS 15-programvare et nødvendig utvalgsstørrelse på 194 forsøkspersoner. Med en estimert frafallsrate på 20%, vil totalt 243 deltakere bli inkludert.

Kohort 2: Påvirkning av ED på første-linje-terapi for avansert, uopererbar intrahepatisk kolangiokarsinom (ICC) (n=175).

I TOPAZ-1-studien var median PFS for avansert galleveiskreft som mottok første-linje kjemoterapi kombinert med durvalumab 12,9 måneder. Ved å bruke samme beregningsmetode som for Kohort 1, er den estimerte median PFS omtrent 9,8 måneder for ED-gruppen og 17,0 måneder for ikke-ED-gruppen. Med tanke på lavere forekomst av ICC, kreves en lengre inkluderingsperiode. Med en tosidig alfa på 0,05, styrke på 0,8, en inkluderingsperiode på 24 måneder, og en maksimal oppfølging på 30 måneder, indikerte PASS 15-analyse et nødvendig utvalgsstørrelse på 140 forsøkspersoner. Med en frafallsrate på 20%, vil totalt 175 deltakere bli inkludert.

Kohort 3: Påvirkning av ED på postoperativ reseksjon i resekerbar høyrisiko HCC (n=233).

I tidlig stadie resekerbar HCC, opplever pasienter med høyrisiko-reseksjonsfaktorer ofte tidlig reseksjon, med en rapportert median sykdomsfri overlevelse (DFS) på omtrent 21,4 måneder. Ved å bruke samme beregningsmetode som for Kohort 1, er den estimerte median DFS omtrent 16,2 måneder for ED-gruppen og 28,1 måneder for ikke-ED-gruppen. Med en tosidig alfa på 0,05, styrke på 0,8, en inkluderingsperiode på 12 måneder, og en maksimal oppfølging på 24 måneder, indikerte PASS 15-analyse et nødvendig utvalgsstørrelse på 186 forsøkspersoner. Med en frafallsrate på 20%, vil totalt 233 deltakere bli inkludert.