Dopad emočních poruch na odpověď na léčbu inhibitory imunitních kontrolních bodů u rakoviny jater

Hepatocelulární karcinom (HCC) má špatnou prognózu s omezenou účinností současných terapií včetně inhibitorů imunitních kontrolních bodů (ICI).
Emoční stres (ED) je současně vysoce rozšířený u onkologických pacientů a podílí se na progresi nádoru prostřednictvím dysregulace neuroendokrinně-imunitní osy (např. aktivace osy HPA, imunosupresivní TME).
Nové důkazy, zejména z oblasti karcinomu plic, naznačují, že ED může negativně ovlivňovat účinnost ICI.
Jeho specifická role a klinický význam u HCC, zejména v souvislosti s odpovědí na ICI, však zůstávají málo prozkoumány.

K vyplnění této mezery navrhujeme rozsáhlou, prospektivní, multicentrickou, vícekohortovou studii, která systematicky vyhodnotí dopad ED na léčebné výsledky u pacientů s HCC léčených imunoterapií.

Tato vícekohortová studie se skládá ze tří nezávislých kohort:

Kohorta 1: Vliv ED na terapii první linie u pokročilého, neoperovatelného HCC (n=243).
V nedávno publikované studii LEAP-012 byla medián doby bez progrese (PFS) u pokročilého HCC léčeného transarteriální chemoembolizací (TACE) v kombinaci s imunoterapií a cílenou terapií první linie 14,6 měsíce.
Na základě pozorovaného mediánu PFS 14,6 měsíce pro celkovou populaci, poměru rizik (HR) pro progresi nádoru přibližně 1,7 pro skupinu s ED a odhadované prevalence ED 48,89 % jsme předpokládali exponenciální rozdělení přežití pro obě skupiny.
Celková funkce přežití byla konstruována jako:

S(t) = 0,4889 × exp(-1,7λ₀t) + 0,5111 × exp(-λ₀t), kde λ₀ je míra rizika pro skupinu bez ED.
Numerické řešení klíčové rovnice S(14,6)=0,5 dává λ₀ ≈ 0,0357 za měsíc.
V důsledku toho: Medián PFS pro skupinu bez ED = ln(2)/λ₀ ≈ 19,4 měsíce Medián PFS pro skupinu s ED = 19,4 / 1,7 ≈ 11,2 měsíce
S oboustranným alfa 0,05, silou (1-β) 0,8, obdobím náboru 12 měsíců a maximálním sledováním 18 měsíců analýza pomocí softwaru PASS 15 ukázala potřebnou velikost vzorku 194 subjektů.
S ohledem na odhadovanou míru výpadek 20 % bude zařazeno celkem 243 účastníků.

Kohorta 2: Vliv ED na terapii první linie u pokročilého, neoperovatelného intrahepatálního cholangiokarcinomu (ICC) (n=175).
Ve studii TOPAZ-1 byl medián PFS u pokročilého nádoru žlučových cest léčeného chemoterapií první linie v kombinaci s durvalumabem 12,9 měsíce.
Použitím stejné metody výpočtu jako pro Kohortu 1 je odhadovaný medián PFS přibližně 9,8 měsíce pro skupinu s ED a 17,0 měsíce pro skupinu bez ED.
Vzhledem k nižší incidenci ICC je vyžadováno delší období náboru.
S oboustranným alfa 0,05, silou 0,8, obdobím náboru 24 měsíců a maximálním sledováním 30 měsíců analýza PASS 15 ukázala potřebnou velikost vzorku 140 subjektů.
S ohledem na 20% míru výpadek bude zařazeno celkem 175 účastníků.

Kohorta 3: Vliv ED na pooperační recidivu u resekovatelného HCC s vysokým rizikem (n=233).
U časného stadia resekovatelného HCC pacienti s vysokorizikovými faktory recidivy často zažívají časnou recidivu, s hlášeným mediánem doby bez onemocnění (DFS) přibližně 21,4 měsíce.
Použitím stejné metody výpočtu jako pro Kohortu 1 je odhadovaný medián DFS přibližně 16,2 měsíce pro skupinu s ED a 28,1 měsíce pro skupinu bez ED.
S oboustranným alfa 0,05, silou 0,8, obdobím náboru 12 měsíců a maximálním sledováním 24 měsíců analýza PASS 15 ukázala potřebnou velikost vzorku 186 subjektů.
S ohledem na 20% míru výpadek bude zařazeno celkem 233 účastníků.