Impatto dei Disturbi Emotivi sulla Risposta alla Terapia con Inibitori del Checkpoint Immunitario nel Cancro del Fegato

Il carcinoma epatocellulare (HCC) presenta una prognosi sfavorevole, con un'efficacia limitata delle terapie attuali, inclusi gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI).
Contemporaneamente, il disagio emotivo (DE) è altamente prevalente nei pazienti oncologici ed è implicato nella progressione tumorale attraverso la disregolazione dell'asse neuroendocrino-immunitario (ad esempio, attivazione dell'asse HPA, microambiente tumorale immunosoppressivo).
Evidenze emergenti, in particolare dal cancro del polmone, suggeriscono che il DE possa influire negativamente sull'efficacia degli ICI.
Tuttavia, il suo ruolo specifico e il significato clinico nell'HCC, specialmente riguardo alla risposta agli ICI, rimangono poco compresi.

Per colmare questa lacuna, proponiamo uno studio prospettico, multicentrico, multi-coorte su larga scala per valutare sistematicamente l'impatto del DE sugli esiti terapeutici nei pazienti con HCC sottoposti a immunoterapia.

Questo studio multi-coorte comprende tre coorti indipendenti:

Cohort 1: Impatto del DE sulla terapia di prima linea per HCC avanzato, non resecabile (n=243).
Nello studio LEAP-012 recentemente pubblicato, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana per l'HCC avanzato che riceve chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) di prima linea combinata con immunoterapia e terapia mirata era di 14,6 mesi.
Sulla base di una PFS mediana osservata di 14,6 mesi per l'intera popolazione, un hazard ratio (HR) per la progressione tumorale di circa 1,7 per il gruppo con DE e una prevalenza stimata del DE del 48,89%, abbiamo assunto distribuzioni di sopravvivenza esponenziali per entrambi i gruppi.
La funzione di sopravvivenza complessiva è stata costruita come:

S(t) = 0,4889 × exp(-1,7λ₀t) + 0,5111 × exp(-λ₀t) dove λ₀ è il tasso di rischio per il gruppo senza DE.
Risolvendo numericamente l'equazione chiave S(14,6)=0,5 si ottiene λ₀ ≈ 0,0357 per mese.
Di conseguenza: PFS mediana per il gruppo senza DE = ln(2)/λ₀ ≈ 19,4 mesi PFS mediana per il gruppo con DE = 19,4 / 1,7 ≈ 11,2 mesi Con un alfa bilaterale di 0,05, una potenza (1-β) di 0,8, un periodo di arruolamento di 12 mesi e un follow-up massimo di 18 mesi, l'analisi utilizzando il software PASS 15 ha indicato una dimensione campionaria richiesta di 194 soggetti.
Considerando un tasso di abbandono stimato del 20%, verranno arruolati un totale di 243 partecipanti.

Cohort 2: Impatto del DE sulla terapia di prima linea per il colangiocarcinoma intraepatico (ICC) avanzato, non resecabile (n=175).
Nello studio TOPAZ-1, la PFS mediana per il cancro delle vie biliari avanzato che riceve chemioterapia di prima linea combinata con durvalumab era di 12,9 mesi.
Utilizzando lo stesso metodo di calcolo della Cohort 1, la PFS mediana stimata è di circa 9,8 mesi per il gruppo con DE e 17,0 mesi per il gruppo senza DE.
Considerando la minore incidenza dell'ICC, è richiesto un periodo di arruolamento più lungo.
Con un alfa bilaterale di 0,05, una potenza di 0,8, un periodo di arruolamento di 24 mesi e un follow-up massimo di 30 mesi, l'analisi con PASS 15 ha indicato una dimensione campionaria richiesta di 140 soggetti.
Considerando un tasso di abbandono del 20%, verranno arruolati un totale di 175 partecipanti.

Cohort 3: Impatto del DE sulla recidiva postoperatoria nell'HCC resecabile ad alto rischio (n=233).
Nell'HCC resecabile in stadio iniziale, i pazienti con fattori di rischio elevato di recidiva spesso sperimentano una recidiva precoce, con una sopravvivenza libera da malattia (DFS) mediana riportata di circa 21,4 mesi.
Utilizzando lo stesso metodo di calcolo della Cohort 1, la DFS mediana stimata è di circa 16,2 mesi per il gruppo con DE e 28,1 mesi per il gruppo senza DE.
Con un alfa bilaterale di 0,05, una potenza di 0,8, un periodo di arruolamento di 12 mesi e un follow-up massimo di 24 mesi, l'analisi con PASS 15 ha indicato una dimensione campionaria richiesta di 186 soggetti.
Considerando un tasso di abbandono del 20%, verranno arruolati un totale di 233 partecipanti.