Auswirkung emotionaler Störungen auf das Ansprechen auf die Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie bei Leberkrebs

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) hat eine schlechte Prognose, mit begrenzter Wirksamkeit aktueller Therapien einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs). Gleichzeitig ist emotionaler Distress (ED) bei Krebspatienten weit verbreitet und steht über Dysregulation der neuroendokrin-immunen Achse (z. B. HPA-Achsenaktivierung, immunsuppressives TME) im Zusammenhang mit Tumorprogression. Neue Erkenntnisse, insbesondere aus dem Lungenkrebsbereich, deuten darauf hin, dass ED die ICI-Wirksamkeit negativ beeinflussen kann. Seine spezifische Rolle und klinische Bedeutung bei HCC, insbesondere im Hinblick auf das ICI-Ansprechen, bleiben jedoch weitgehend unverstanden.

Um diese Lücke zu schließen, schlagen wir eine groß angelegte, prospektive, multizentrische, multikohorten Studie vor, um systematisch den Einfluss von ED auf die Behandlungsergebnisse bei HCC-Patienten unter Immuntherapie zu bewerten.

Diese Multikohortenstudie umfasst drei unabhängige Kohorten:

Kohorte 1: Einfluss von ED auf die Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem, nicht resektablem HCC (n=243).

In der kürzlich veröffentlichten LEAP-012-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) für fortgeschrittenes HCC unter Erstlinien-Transarterieller Chemoembolisation (TACE) kombiniert mit Immuntherapie und zielgerichteter Therapie 14,6 Monate. Basierend auf einem beobachteten medianen PFS von 14,6 Monaten für die Gesamtpopulation, einem Hazard Ratio (HR) für Tumorprogression von etwa 1,7 für die ED-Gruppe und einer geschätzten ED-Prävalenz von 48,89% nahmen wir exponentielle Überlebensverteilungen für beide Gruppen an. Die Gesamtüberlebensfunktion wurde konstruiert als:

S(t) = 0,4889 × exp(-1,7λ₀t) + 0,5111 × exp(-λ₀t), wobei λ₀ die Hazard Rate für die Nicht-ED-Gruppe ist. Die numerische Lösung der Schlüsselgleichung S(14,6)=0,5 ergibt λ₀ ≈ 0,0357 pro Monat. Folglich: Medianes PFS für die Nicht-ED-Gruppe = ln(2)/λ₀ ≈ 19,4 Monate Medianes PFS für die ED-Gruppe = 19,4 / 1,7 ≈ 11,2 Monate Mit einem zweiseitigen Alpha von 0,05, einer Power (1-β) von 0,8, einer Rekrutierungsphase von 12 Monaten und einer maximalen Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten ergab eine Analyse mit PASS 15-Software eine erforderliche Stichprobengröße von 194 Probanden. Unter Berücksichtigung einer geschätzten Dropout-Rate von 20% werden insgesamt 243 Teilnehmer eingeschlossen.

Kohorte 2: Einfluss von ED auf die Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem, nicht resektablem intrahepatischen Cholangiokarzinom (ICC) (n=175).

In der TOPAZ-1-Studie betrug das mediane PFS für fortgeschrittenen Gallengangskrebs unter Erstlinien-Chemotherapie kombiniert mit Durvalumab 12,9 Monate. Unter Verwendung derselben Berechnungsmethode wie für Kohorte 1 wird das geschätzte mediane PFS auf etwa 9,8 Monate für die ED-Gruppe und 17,0 Monate für die Nicht-ED-Gruppe geschätzt. Aufgrund der geringeren Inzidenz von ICC ist eine längere Rekrutierungsphase erforderlich. Mit einem zweiseitigen Alpha von 0,05, einer Power von 0,8, einer Rekrutierungsphase von 24 Monaten und einer maximalen Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten ergab die PASS 15-Analyse eine erforderliche Stichprobengröße von 140 Probanden. Unter Berücksichtigung einer Dropout-Rate von 20% werden insgesamt 175 Teilnehmer eingeschlossen.

Kohorte 3: Einfluss von ED auf das postoperative Rezidiv bei resektablem HCC mit hohem Risiko (n=233).

Bei resektablem HCC im Frühstadium erleben Patienten mit hohen Rezidivrisikofaktoren oft ein frühes Rezidiv, mit einem berichteten medianen krankheitsfreien Überleben (DFS) von etwa 21,4 Monaten. Unter Verwendung derselben Berechnungsmethode wie für Kohorte 1 wird das geschätzte mediane DFS auf etwa 16,2 Monate für die ED-Gruppe und 28,1 Monate für die Nicht-ED-Gruppe geschätzt. Mit einem zweiseitigen Alpha von 0,05, einer Power von 0,8, einer Rekrutierungsphase von 12 Monaten und einer maximalen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten ergab die PASS 15-Analyse eine erforderliche Stichprobengröße von 186 Probanden. Unter Berücksichtigung einer Dropout-Rate von 20% werden insgesamt 233 Teilnehmer eingeschlossen.