Tunnehäiriöiden vaikutus immuunipistoksen estäjähoitoon reagoimiseen maksasyövässä

Hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) ennuste on huono, ja nykyisten hoitomuotojen, kuten immuunipistetarkastusesteiden (ICIs), teho on rajallinen. Samaan aikaan tunne-elämän häiriöt (ED) ovat erittäin yleisiä syöpäpotilailla ja niiden on havaittu liittyvän kasvaimen etenemiseen neuroendokriini-immuuni-akselin häiriöiden kautta (esim. HPA-akselin aktivaatio, immunosuppressiivinen TME). Uusimpien tutkimustulosten, erityisesti keuhkosyövästä, perusteella ED saattaa vaikuttaa haitallisesti ICI-hoidon tehoon. Sen erityinen rooli ja kliininen merkitys HCC:ssä, erityisesti ICI-vasteeseen liittyen, on kuitenkin vielä huonosti ymmärretty.

Tämän aukon täyttämiseksi ehdotamme laajamittaista, prospektiivista, monikeskuksista, monikohorttista tutkimusta, jossa arvioidaan systemaattisesti ED:n vaikutusta HCC-potilaiden hoidon tuloksiin immunoterapiaa saavissa potilaissa.

Tämä monikohorttitutkimus koostuu kolmesta itsenäisestä kohortista:

Kohortti 1: ED:n vaikutus ensilinjan hoitoon edenneessä, leikkaamattomassa HCC:ssä (n=243).

Viimeksi julkaistussa LEAP-012-tutkimuksessa edenneen HCC:n mediaaniprogressionvapaa elossaolo (PFS) ensilinjan transarteriaalisen kemioembolisaation (TACE) yhdistettynä immunoterapiaan ja kohdennettuun hoitoon oli 14,6 kuukautta. Perustuen havaittuun mediaani-PFS:ään 14,6 kuukautta koko väestölle, noin 1,7:ään hazard-suhdeeseen (HR) kasvaimen etenemiselle ED-ryhmässä ja arvioituun 48,89% ED:n esiintyvyyteen, oletimme eksponentiaaliset selviytymisjakaumat molemmille ryhmille. Koko selviytymisfunktio muodostettiin seuraavasti:

S(t) = 0,4889 × exp(-1,7λ₀t) + 0,5111 × exp(-λ₀t), missä λ₀ on hazard-luku ei-ED-ryhmälle. Ratkaisemalla avainyhtälön S(14,6)=0,5 numeerisesti saadaan λ₀ ≈ 0,0357 kuukaudessa. Näin ollen: Mediaani-PFS ei-ED-ryhmälle = ln(2)/λ₀ ≈ 19,4 kuukautta Mediaani-PFS ED-ryhmälle = 19,4 / 1,7 ≈ 11,2 kuukautta Kaksisuuntaisella alfa-arvolla 0,05, testiteholla (1-β) 0,8, rekrytointiajalla 12 kuukautta ja enimmäisseuranta-ajalla 18 kuukautta PASS 15 -ohjelmalla tehdyn analyysin mukaan tarvitaan 194 koehenkilöä. Ottaen huomioon arvioitu 20% keskeyttämisprosentti, rekrytoidaan yhteensä 243 osallistujaa.

Kohortti 2: ED:n vaikutus ensilinjan hoitoon edenneessä, leikkaamattomassa intrahepaattisessa kolangiokarsinoomassa (ICC) (n=175).

TOPAZ-1-tutkimuksessa edenneen sappitietulehduksen mediaani-PFS ensilinjan kemoterapian yhdistettynä durvalumabiin oli 12,9 kuukautta. Käyttäen samaa laskentamenetelmää kuin kohortissa 1, arvioitu mediaani-PFS on noin 9,8 kuukautta ED-ryhmälle ja 17,0 kuukautta ei-ED-ryhmälle. Ottaen huomioon ICC:n alhaisempi esiintyvyys, tarvitaan pidempi rekrytointiaika. Kaksisuuntaisella alfa-arvolla 0,05, testiteholla 0,8, rekrytointiajalla 24 kuukautta ja enimmäisseuranta-ajalla 30 kuukautta PASS 15 -analyysin mukaan tarvitaan 140 koehenkilöä. Ottaen huomioon 20% keskeyttämisprosentti, rekrytoidaan yhteensä 175 osallistujaa.

Kohortti 3: ED:n vaikutus leikkausjälkeiseen uusiutumiseen leikattavassa korkean riskin HCC:ssä (n=233).

Varhaisvaiheen leikattavassa HCC:ssä potilailla, joilla on korkean riskin uusiutumistekijöitä, esiintyy usein varhaista uusiutumista, ja raportoitu mediaanitaudittomuusaika (DFS) on noin 21,4 kuukautta. Käyttäen samaa laskentamenetelmää kuin kohortissa 1, arvioitu mediaani-DFS on noin 16,2 kuukautta ED-ryhmälle ja 28,1 kuukautta ei-ED-ryhmälle. Kaksisuuntaisella alfa-arvolla 0,05, testiteholla 0,8, rekrytointiajalla 12 kuukautta ja enimmäisseuranta-ajalla 24 kuukautta PASS 15 -analyysin mukaan tarvitaan 186 koehenkilöä. Ottaen huomioon 20% keskeyttämisprosentti, rekrytoidaan yhteensä 233 osallistujaa.