Impact van emotionele stoornissen op de respons op immuuncheckpointremmertherapie bij leverkanker

Hepatocellulair carcinoom (HCC) heeft een slechte prognose, met beperkte effectiviteit van huidige therapieën, inclusief immuuncheckpointremmers (ICR's). Tegelijkertijd komt emotionele stress (ES) veel voor bij kankerpatiënten en speelt het een rol bij tumorprogressie via neuro-endocriene-immuun-as dysregulatie (bijv. HPA-as activatie, immunosuppressieve TME). Opkomend bewijs, met name uit longkankeronderzoek, suggereert dat ES de effectiviteit van ICR's nadelig kan beïnvloeden. De specifieke rol en klinische betekenis ervan bij HCC, vooral met betrekking tot ICR-respons, blijven echter slecht begrepen.

Om deze kloof te dichten, stellen we een grootschalige, prospectieve, multicenter, multi-cohortstudie voor om systematisch de impact van ES op behandeluitkomsten bij HCC-patiënten die immunotherapie ontvangen te evalueren.

Deze multi-cohortstudie omvat drie onafhankelijke cohorten:

Cohort 1: Impact van ES op eerstelijnstherapie voor gevorderd, niet-resectabel HCC (n=243).

In de recent gepubliceerde LEAP-012-studie was de mediane progressievrije overleving (PFS) voor gevorderd HCC dat eerstelijns transarteriële chemo-embolisatie (TACE) gecombineerd met immunotherapie en doelgerichte therapie ontving 14,6 maanden. Gebaseerd op een waargenomen mediane PFS van 14,6 maanden voor de totale populatie, een hazard ratio (HR) voor tumorprogressie van ongeveer 1,7 voor de ES-groep, en een geschatte ES-prevalentie van 48,89%, namen we exponentiële overlevingsverdelingen voor beide groepen aan. De totale overlevingsfunctie werd geconstrueerd als:

S(t) = 0,4889 × exp(-1,7λ₀t) + 0,5111 × exp(-λ₀t) waar λ₀ de hazard rate voor de niet-ES-groep is. Het numeriek oplossen van de sleutelvergelijking S(14,6)=0,5 geeft λ₀ ≈ 0,0357 per maand. Bijgevolg: Median PFS voor de niet-ES-groep = ln(2)/λ₀ ≈ 19,4 maanden Median PFS voor de ES-groep = 19,4 / 1,7 ≈ 11,2 maanden Met een tweezijdige alfa van 0,05, power (1-β) van 0,8, een wervingsperiode van 12 maanden, en een maximale follow-up van 18 maanden, gaf analyse met PASS 15-software een benodigde steekproefgrootte van 194 proefpersonen aan. Rekening houdend met een geschatte uitval van 20%, zullen in totaal 243 deelnemers worden ingeschreven.

Cohort 2: Impact van ES op eerstelijnstherapie voor gevorderd, niet-resectabel intrahepatisch cholangiocarcinoom (ICC) (n=175).

In de TOPAZ-1-studie was de mediane PFS voor gevorderde galwegkanker die eerstelijns chemotherapie gecombineerd met durvalumab ontving 12,9 maanden. Met dezelfde berekeningsmethode als voor Cohort 1 is de geschatte mediane PFS ongeveer 9,8 maanden voor de ES-groep en 17,0 maanden voor de niet-ES-groep. Gezien de lagere incidentie van ICC is een langere wervingsperiode nodig. Met een tweezijdige alfa van 0,05, power van 0,8, een wervingsperiode van 24 maanden, en een maximale follow-up van 30 maanden, gaf PASS 15-analyse een benodigde steekproefgrootte van 140 proefpersonen aan. Rekening houdend met een uitval van 20%, zullen in totaal 175 deelnemers worden ingeschreven.

Cohort 3: Impact van ES op postoperatieve recidief bij resectabel hoog-risico HCC (n=233).

Bij vroeg-stadium resectabel HCC ervaren patiënten met hoog-risico recidieffactoren vaak vroegtijdig recidief, met een gerapporteerde mediane ziektevrije overleving (DFS) van ongeveer 21,4 maanden. Met dezelfde berekeningsmethode als voor Cohort 1 is de geschatte mediane DFS ongeveer 16,2 maanden voor de ES-groep en 28,1 maanden voor de niet-ES-groep. Met een tweezijdige alfa van 0,05, power van 0,8, een wervingsperiode van 12 maanden, en een maximale follow-up van 24 maanden, gaf PASS 15-analyse een benodigde steekproefgrootte van 186 proefpersonen aan. Rekening houdend met een uitval van 20%, zullen in totaal 233 deelnemers worden ingeschreven.