Indflydelse af følelsesmæssige lidelser på respons til immuncheckpoint-hæmmende terapi ved leverkræft

Hepatocellulært karcinom (HCC) har en dårlig prognose med begrænset effektivitet af nuværende terapier, herunder immunkontrolinhibitorer (ICI'er). Samtidig er følelsesmæssig belastning (ED) meget udbredt hos kræftpatienter og er involveret i tumorprogression via neuroendokrin-immun-aksedysregulering (f.eks. HPA-aksen aktivering, immunsuppressiv TME). Nyere evidens, især fra lungekræft, antyder, at ED kan have en negativ indflydelse på ICI-effektivitet. Imidlertid forstås dens specifikke rolle og kliniske betydning i HCC, især med hensyn til ICI-respons, stadig dårligt.

For at adressere denne mangel foreslår vi en storskala, prospektiv, multicenter, multi-kohortestudie for systematisk at evaluere effekten af ED på behandlingsresultater hos HCC-patienter, der modtager immunterapi.

Denne multi-kohortestudie omfatter tre uafhængige kohorter:

Kohorte 1: Effekten af ED på første-linje terapi for avanceret, uoperabel HCC (n=243).

I den nyligt publicerede LEAP-012-studie var median progressionsfri overlevelse (PFS) for avanceret HCC, der modtog første-linje transarteriel kemoinfusion (TACE) kombineret med immunterapi og målrettet terapi, 14,6 måneder. Baseret på en observeret median PFS på 14,6 måneder for den samlede population, en hazard ratio (HR) for tumorprogression på cirka 1,7 for ED-gruppen og en estimeret ED-prævalens på 48,89%, antog vi eksponentielle overlevelsesfordelinger for begge grupper. Den samlede overlevelsesfunktion blev konstrueret som:

S(t) = 0,4889 × exp(-1,7λ₀t) + 0,5111 × exp(-λ₀t), hvor λ₀ er hazardraten for ikke-ED-gruppen. Løsning af nøgleligningen S(14,6)=0,5 numerisk giver λ₀ ≈ 0,0357 pr. måned. Følgelig: Median PFS for ikke-ED-gruppen = ln(2)/λ₀ ≈ 19,4 måneder Median PFS for ED-gruppen = 19,4 / 1,7 ≈ 11,2 måneder Med en tosidet alfa på 0,05, styrke (1-β) på 0,8, en indsamlingsperiode på 12 måneder og en maksimal opfølgning på 18 måneder, viste analyse ved hjælp af PASS 15-software, at der kræves en stikprøvestørrelse på 194 forsøgspersoner. Med en estimeret frafaldsrate på 20% vil der blive indskrevet i alt 243 deltagere.

Kohorte 2: Effekten af ED på første-linje terapi for avanceret, uoperabel intrahepatisk kolangiokarcinom (ICC) (n=175).

I TOPAZ-1-studiet var median PFS for avanceret galdevejskræft, der modtog første-linje kemoterapi kombineret med durvalumab, 12,9 måneder. Ved at bruge samme beregningsmetode som for Kohorte 1 er den estimerede median PFS cirka 9,8 måneder for ED-gruppen og 17,0 måneder for ikke-ED-gruppen. I betragtning af den lavere incidens af ICC kræves en længere indsamlingsperiode. Med en tosidet alfa på 0,05, styrke på 0,8, en indsamlingsperiode på 24 måneder og en maksimal opfølgning på 30 måneder, viste PASS 15-analyse, at der kræves en stikprøvestørrelse på 140 forsøgspersoner. Med en frafaldsrate på 20% vil der blive indskrevet i alt 175 deltagere.

Kohorte 3: Effekten af ED på postoperativ recidiv i resektabel højrisiko HCC (n=233).

I tidlig stadie resektabel HCC oplever patienter med højrisiko recidivfaktorer ofte tidligt recidiv, med en rapporteret median sygdomsfri overlevelse (DFS) på cirka 21,4 måneder. Ved at bruge samme beregningsmetode som for Kohorte 1 er den estimerede median DFS cirka 16,2 måneder for ED-gruppen og 28,1 måneder for ikke-ED-gruppen. Med en tosidet alfa på 0,05, styrke på 0,8, en indsamlingsperiode på 12 måneder og en maksimal opfølgning på 24 måneder, viste PASS 15-analyse, at der kræves en stikprøvestørrelse på 186 forsøgspersoner. Med en frafaldsrate på 20% vil der blive indskrevet i alt 233 deltagere.