Impacto de los trastornos emocionales en la respuesta a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario en el cáncer de hígado

El carcinoma hepatocelular (CHC) tiene un pronóstico desfavorable, con una eficacia limitada de las terapias actuales, incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI).
Al mismo tiempo, el malestar emocional (ME) es muy prevalente en pacientes con cáncer y está implicado en la progresión tumoral a través de la desregulación del eje neuroendocrino-inmune (por ejemplo, activación del eje HPA, microambiente tumoral inmunosupresor).
La evidencia emergente, particularmente del cáncer de pulmón, sugiere que el ME puede afectar negativamente la eficacia de los ICI.
Sin embargo, su papel específico y su importancia clínica en el CHC, especialmente en relación con la respuesta a los ICI, siguen siendo poco conocidos.

Para abordar esta brecha, proponemos un estudio prospectivo, multicéntrico y multicohorte a gran escala para evaluar sistemáticamente el impacto del ME en los resultados del tratamiento en pacientes con CHC que reciben inmunoterapia.

Este estudio multicohorte comprende tres cohortes independientes:

Cohorte 1: Impacto del ME en la terapia de primera línea para CHC avanzado e irresecable (n=243).
En el estudio LEAP-012 publicado recientemente, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) para CHC avanzado que recibió quimioembolización transarterial (TACE) de primera línea combinada con inmunoterapia y terapia dirigida fue de 14,6 meses.
Basándonos en una mediana observada de SLP de 14,6 meses para la población general, un cociente de riesgos instantáneos (HR) para la progresión tumoral de aproximadamente 1,7 para el grupo con ME, y una prevalencia estimada de ME del 48,89%, asumimos distribuciones de supervivencia exponenciales para ambos grupos.
La función de supervivencia global se construyó como:

S(t) = 0,4889 × exp(-1,7λ₀t)
+ 0,5111 × exp(-λ₀t) donde λ₀ es la tasa de riesgo para el grupo sin ME.
Resolviendo numéricamente la ecuación clave S(14,6)=0,5 se obtiene λ₀ ≈ 0,0357 por mes.
En consecuencia: Mediana de SLP para el grupo sin ME = ln(2)/λ₀ ≈ 19,4 meses Mediana de SLP para el grupo con ME = 19,4
/ 1,7 ≈ 11,2 meses Con un alfa bilateral de 0,05, una potencia (1-β) de 0,8, un período de reclutamiento de 12 meses y un seguimiento máximo de 18 meses, el análisis utilizando el software PASS 15 indicó un tamaño muestral requerido de 194 sujetos.
Considerando una tasa estimada de abandono del 20%, se incluirán un total de 243 participantes.

Cohorte 2: Impacto del ME en la terapia de primera línea para colangiocarcinoma intrahepático (CCI) avanzado e irresecable (n=175).
En el estudio TOPAZ-1, la mediana de SLP para cáncer avanzado de las vías biliares que recibió quimioterapia de primera línea combinada con durvalumab fue de 12,9 meses.
Utilizando el mismo método de cálculo que para la Cohorte 1, la mediana estimada de SLP es de aproximadamente 9,8 meses para el grupo con ME y 17,0 meses para el grupo sin ME.
Considerando la menor incidencia de CCI, se requiere un período de reclutamiento más largo.
Con un alfa bilateral de 0,05, una potencia de 0,8, un período de reclutamiento de 24 meses y un seguimiento máximo de 30 meses, el análisis con PASS 15 indicó un tamaño muestral requerido de 140 sujetos.
Considerando una tasa de abandono del 20%, se incluirán un total de 175 participantes.

Cohorte 3: Impacto del ME en la recurrencia postoperatoria en CHC resecable de alto riesgo (n=233).
En el CHC resecable en estadio temprano, los pacientes con factores de riesgo de recurrencia alta a menudo experimentan recurrencia temprana, con una mediana reportada de supervivencia libre de enfermedad (SLE) de aproximadamente 21,4 meses.
Utilizando el mismo método de cálculo que para la Cohorte 1, la mediana estimada de SLE es de aproximadamente 16,2 meses para el grupo con ME y 28,1 meses para el grupo sin ME.
Con un alfa bilateral de 0,05, una potencia de 0,8, un período de reclutamiento de 12 meses y un seguimiento máximo de 24 meses, el análisis con PASS 15 indicó un tamaño muestral requerido de 186 sujetos.
Considerando una tasa de abandono del 20%, se incluirán un total de 233 participantes.