Impacto dos Distúrbios Emocionais na Resposta à Terapia com Inibidores de Checkpoint Imunitário no Cancro do Fígado

O carcinoma hepatocelular (CHC) tem um prognóstico desfavorável, com eficácia limitada das terapias atuais, incluindo os inibidores dos pontos de controlo imunitário (ICIs). Simultaneamente, o sofrimento emocional (ED) é altamente prevalente em doentes oncológicos e está implicado na progressão tumoral através da desregulação do eixo neuroendócrino-imunitário (por exemplo, ativação do eixo HPA, microambiente tumoral imunossupressor). Evidências emergentes, particularmente do cancro do pulmão, sugerem que o ED pode afetar negativamente a eficácia dos ICIs. No entanto, o seu papel específico e significado clínico no CHC, especialmente em relação à resposta aos ICIs, permanecem pouco compreendidos.

Para colmatar esta lacuna, propomos um estudo prospetivo, multicêntrico, de grande escala e com múltiplas coortes para avaliar sistematicamente o impacto do ED nos resultados do tratamento em doentes com CHC submetidos a imunoterapia.

Este estudo com múltiplas coortes compreende três coortes independentes:

Cohorte 1: Impacto do ED na terapia de primeira linha para CHC avançado e irressecável (n=243).

No estudo LEAP-012, recentemente publicado, a sobrevivência livre de progressão (PFS) mediana para CHC avançado submetido a quimioembolização transarterial (TACE) de primeira linha combinada com imunoterapia e terapia dirigida foi de 14,6 meses. Com base numa PFS mediana observada de 14,6 meses para a população global, um hazard ratio (HR) para progressão tumoral de aproximadamente 1,7 para o grupo com ED, e uma prevalência estimada de ED de 48,89%, assumimos distribuições de sobrevivência exponenciais para ambos os grupos. A função de sobrevivência global foi construída como:

S(t) = 0,4889 × exp(-1,7λ₀t) + 0,5111 × exp(-λ₀t) onde λ₀ é a taxa de risco para o grupo sem ED. Resolvendo numericamente a equação chave S(14,6)=0,5 obtém-se λ₀ ≈ 0,0357 por mês. Consequentemente: PFS mediana para o grupo sem ED = ln(2)/λ₀ ≈ 19,4 meses PFS mediana para o grupo com ED = 19,4 / 1,7 ≈ 11,2 meses Com um alfa bilateral de 0,05, poder (1-β) de 0,8, um período de recrutamento de 12 meses e um seguimento máximo de 18 meses, a análise com o software PASS 15 indicou um tamanho de amostra necessário de 194 sujeitos. Considerando uma taxa estimada de abandono de 20%, serão recrutados um total de 243 participantes.

Cohorte 2: Impacto do ED na terapia de primeira linha para colangiocarcinoma intra-hepático (CCI) avançado e irressecável (n=175).

No estudo TOPAZ-1, a PFS mediana para cancro do trato biliar avançado submetido a quimioterapia de primeira linha combinada com durvalumab foi de 12,9 meses. Utilizando o mesmo método de cálculo da Cohorte 1, a PFS mediana estimada é de aproximadamente 9,8 meses para o grupo com ED e 17,0 meses para o grupo sem ED. Considerando a menor incidência de CCI, é necessário um período de recrutamento mais longo. Com um alfa bilateral de 0,05, poder de 0,8, um período de recrutamento de 24 meses e um seguimento máximo de 30 meses, a análise com o PASS 15 indicou um tamanho de amostra necessário de 140 sujeitos. Considerando uma taxa de abandono de 20%, serão recrutados um total de 175 participantes.

Cohorte 3: Impacto do ED na recidiva pós-operatória em CHC ressecável de alto risco (n=233).

No CHC ressecável em estadio inicial, doentes com fatores de alto risco de recidiva frequentemente apresentam recidiva precoce, com uma sobrevivência livre de doença (DFS) mediana reportada de aproximadamente 21,4 meses. Utilizando o mesmo método de cálculo da Cohorte 1, a DFS mediana estimada é de aproximadamente 16,2 meses para o grupo com ED e 28,1 meses para o grupo sem ED. Com um alfa bilateral de 0,05, poder de 0,8, um período de recrutamento de 12 meses e um seguimento máximo de 24 meses, a análise com o PASS 15 indicou um tamanho de amostra necessário de 186 sujeitos. Considerando uma taxa de abandono de 20%, serão recrutados um total de 233 participantes.