帕唑帕尼在硬纤维瘤中的疗效和耐受性 (DESMOPAZ)

纳入标准：

1. 书面同意；
2. 年龄≥18岁；
3. ECOG≤1；
4. 经组织学证实的硬纤维瘤；
5. 患者入组前的疾病进展：完成相隔 6 个月内获得的两次相似影像学检查（可接受 6 周的公差）
6. 可测量的目标病变（RECIST 标准）；
7. 左心室射血分数（MUGA 或 ECHO）在正常范围内；

8. 正常的血液学、肾和肝功能：

   1. 血红蛋白≥9克/分升；中性粒细胞 ≥ 1.5 x 109 / l；血小板 ≥ 100 x 109 / l；凝血酶原时间或 INR1 ≤ 1.2 ULN 或活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.2 ULN；
   2. 氨基丙氨酸转移酶和天冬氨酸氨基转移酶≤ 2.5 ULN；
   3. 总胆红素≤ 1.5 ULN；
   4. 肌酐≤ 1.5 mg/dl 或者，如果肌酐 > 1.5 mg/dl，肌酐清除率 ≥ 50 m/min；
   5. 尿蛋白/尿肌酐（Pu/Cu）<1。 如果 PU/Cu ≥ 1，则患者的蛋白尿必须低于 1g/24 h

9. 女性有资格，前提是她们：

   1. 生理上不能生育（子宫切除术、卵巢切除术、双侧输卵管结扎术、更年期）。
   2. 育龄，如果他们在第一次治疗前一周的妊娠试验结果为阴性。
   3. 有生育能力的女性和男性必须同意采取适当的避孕方法。 允许的避孕方法：宫内节育器，记录在案的每年 1% 的失败率、伴侣的输精管切除术、完全禁欲（纳入前 14 天、测试期和根据下文所述的化疗停止治疗后）、双重避孕、口服避孕药。

   必须实施有效的避孕措施：

   • 长春碱治疗后长达 6 个月
   • 男性使用甲氨蝶呤治疗后最多 5 个月，女性使用甲氨蝶呤治疗后最长 3 个月
   • 在帕唑帕尼治疗期间；
10. 加入社会保障体系

排除标准：

1. 恶性肿瘤的个人病史，除了：

   1. 宫颈上皮内瘤变；
   2. 皮肤基底细胞癌；
   3. 治疗过 PSA <1 的局限性前列腺癌；
   4. 以治愈为目的治疗的肿瘤，缓解至少五年，并被认为复发风险低。
2. 帕唑帕尼或甲氨蝶呤预处理 - 长春碱；
3. 已知对帕唑帕尼、甲氨蝶呤或长春碱过敏；
4. 组织学取样不可用于审查或生物学研究；

5. 可能增加胃出血风险的临床异常（非详尽清单）；

   1. 具有已知出血风险的胃肿瘤；
   2. 炎症性肠病或其他胃肠道疾病可能会增加胃穿孔的风险。

6. 可能导致肠道吸收受损的病理（并非详尽无遗）：

   1. 吸收不良；
   2. 小肠或胃的主要切除术。
7. 活动性不受控制的传染病；
8. 校正后的 QT 间期 > 480 ms；

9. 最近6个月心血管疾病史：

   1. 心脏血管成形术；
   2. 心肌梗塞;
   3. 不稳定型心绞痛；
   4. 心脏搭桥手术;
   5. 有症状的动脉疾病。
10. 根据纽约心脏协会 (NYHA) 分类的 II、III 或 IV 级充血性心力衰竭；
11. 不受控制的动脉高血压（收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg）；
12. 6个月内有中风或短暂性脑缺血发作、肺栓塞或深静脉血栓形成病史但未治疗；
13. 治疗第一天前 28 天内有大手术或外伤史，或存在伤口、骨折或未愈合的溃疡；
14. 活动性出血或出血倾向的证据；
15. 已知支气管内病变和/或肺大血管浸润性病变；
16. 化疗第一天前 8 周内咯血超过 2.5 毫升的病史；
17. 肺功能障碍、哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺支气管炎、肺炎、气胸、肺挫伤、血胸、窘迫性急性呼吸综合征、肺纤维化；
18. 严重的肾功能不全；
19. 严重的肝功能障碍；
20. 银屑病、类风湿性关节炎、酒精中毒、疾病或慢性肝功能障碍的病史；
21. 任何预先存在的严重或不稳定的医疗或精神状况，或其他可能影响患者安全、收集其知情同意或坚持治疗的状况；
22. 在化疗开始前的第一天和研究期间至少 14 天（或药物的 5 个半衰期）拒绝或不能停止服用禁用药物的患者；

23. 癌症治疗期间：

    1. 在第一剂帕唑巴尼（A 组）或化疗甲氨蝶呤、长春碱（B 组）前 14 天内进行放疗、手术或肿瘤栓塞；
    2. 在帕唑帕尼（A 组）或甲氨蝶呤、长春碱化疗（B 组）的第一天前的 14 天内或药物治疗的 5 个半衰期内进行化疗、免疫治疗、生物治疗、实验或激素治疗。
24. 癌症治疗毒性史 > 1 级和/或强度增加，脱发除外。
25. 怀孕和哺乳

26. 不能中断或替代且未与甲氨蝶呤一起使用的伴随治疗：

    1. 丙磺舒（单独或与磺胺甲恶唑联用），
    2. 甲氧苄啶，
    3. 乙酰水杨酸（对于每周 20 毫克以上的甲氨蝶呤剂量与乙酰水杨酸一起使用的剂量镇痛药或解热药（每剂≥ 500 毫克和/或每天 < 3 克）或抗炎药（每剂≥ 1 克和/或> 每天 3 克），
    4. 保泰松，
    5. 黄热病疫苗。