紫杉醇联合派姆单抗治疗转移性 HER2 阴性乳腺癌的初步研究 (PePPy)

纳入标准

受试者必须满足以下所有条件：

1. 经组织学或细胞学证实诊断为 HER2 阴性转移性乳腺癌或不适合切除的局部晚期疾病。

   • 来自激素受体阳性或阴性肿瘤的肿瘤样本的可用 ER 和 PR 状态。
   • 对于患有激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌的受试者，如果他们已经接受或不耐受至少两线内分泌治疗（包括辅助和/或转移设置），或者是适合的候选者，则他们符合条件化疗（即 内脏疾病负担大）。
2. RECIST 1.1 可测量的疾病，或可评估的骨病，即溶骨性或混合性骨病变（即 溶解 + 硬化）在没有可测量的病变的情况下。 可测量疾病的评估参见第 11 节。
3. 年龄≥18 岁的男性或女性。
4. ECOG 体能状态 0、1 或 2。

5. 必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

   • 血液学 - 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL

     - 血小板≥75,000/mcL

     - 血红蛋白 ≥ 9 g/dL

   • 肾脏

     • 肌酐≤ 1.5X ULN 或
     • 对于肌酐水平 > 1.5X ULN 的受试者，测量或计算的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min [CrCl 应根据机构标准计算； GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl]

   • 肝脏

     • 总胆红素≤1.5X ULN或总胆红素水平>1.5X ULN，直接胆红素≤ULN的受试者
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5X ULN

   • 凝血

     • PT 和 PTT ≤ 1.5X ULN；如果 PT 或 PTT 在研究者酌情决定使用抗凝剂的治疗范围内，则接受抗凝剂治疗的受试者是合格的。
     • INR≤1.5；如果接受抗凝治疗的患者的 INR 稳定并且在研究者酌情决定的所需抗凝水平的推荐范围内，则患者符合条件。
6. 有生育能力的女性受试者必须在接受 C1D1 治疗前 14 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。
7. 有生育能力的女性受试者必须愿意使用第 8.1.10 节中概述的适当的节育方法， 已手术绝育，或在研究过程中和最后一次研究治疗后 120 天停止异性恋活动。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。 具有生殖潜力的男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始和研究治疗的最后一剂后 120 天使用适当的避孕方法。 如果这是受试者公认的首选避孕方法，则禁欲是可以接受的。

8. 已完成第 5 节中肿瘤病变核心或穿刺活检的筛选要求（骨组织不可接受）。 乳腺肿瘤或其他局部区域的活检是可以接受的（即 淋巴结、皮肤病变）。

   • 由于无法接近肿瘤、受试者安全问题或仅骨骼疾病而无法满足肿瘤活检筛选要求的受试者可以提交在同意后 12 个月内从原发性肿瘤或转移性活检中收集的存档肿瘤标本。
   • 拒绝肿瘤活检的受试者只有在发起人-研究者批准后才能按照上述规定（在同意后 12 个月内）提交存档的肿瘤标本。
9. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准

受试者不得满足以下任何条件：

1. 在第 1 周期第 1 天之前的 3 周内进行过既往化疗，在 2 周内进行过靶向小分子治疗或放疗，或在 4 周内进行过直接抗肿瘤治疗的抗癌单克隆抗体 (mAb)。

2. 未从先前施用的药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级）。

   o 注意：具有 ≤ 2 级神经病变或任何级别的脱发的受试者是例外，可能有资格参加研究。

3. 对于 HER2 阴性转移性疾病或不适合切除的局部晚期疾病，超过三个先前的化疗线。

   o 注意：非化疗方案不算作先前的治疗方案（例如：激素、生物制剂）

4. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 药物或针对另一种共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX-40、CD137）或已参与默克 MK-3475 试验并接受 MK-3475 作为方案治疗的一部分。
5. 在第 1 周期第 1 天之前的 7 天内诊断出免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗
6. 在第 1 周期第 1 天之前的 3 周内进行过大手术。
7. 在研究治疗的第 1 周期第 1 天后的 4 周内接受过任何其他研究药物。

8. 临床症状、脑水肿和/或进行性生长表明已知的活动性不受控制或有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。

   o 注意：接受过治疗的 CNS 转移的受试者如果无症状，不需要类固醇，不需要抗惊厥药，并且稳定的 CNS 影像学研究表明在放疗完成后 ≥ 4 周和停止放疗后 ≥ 2 周内没有明显的血管源性水肿，则符合条件类固醇。

9. 已知对紫杉醇有过敏反应史
10. 根据治疗研究者的意见，有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益.
11. 怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。 孕妇被排除在本研究之外，因为紫杉醇是一种具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受紫杉醇治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受紫杉醇治疗，应停止母乳喂养。 这些潜在风险也适用于本研究中使用的派姆单抗。
12. 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史或已知的获得性免疫缺陷病 (AIDS) 病史。 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件，因为紫杉醇和派姆单抗可能存在药代动力学相互作用。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
13. 已知患有乙型肝炎或丙型肝炎的活动性感染。

14. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。

    o 替代疗法（即甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。

15. 在过去 5 年内患有已知的其他恶性肿瘤，该恶性肿瘤进展或需要积极治疗。

    o 注意：例外情况包括皮肤基底细胞癌、已接受潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。

16. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
17. 有需要全身治疗的活动性感染。
18. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
19. 在研究治疗的第 1 周期第 1 天后的 30 天内接种过活疫苗。 o 注意：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。