Pilotstudie av Paclitaxel Plus Pembrolizumab vid metastaserad HER2-negativ bröstcancer (PePPy)

Inklusionskriterier

Ämnen måste uppfylla alla följande kriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av HER2-negativ metastaserande bröstcancer eller lokalt avancerad sjukdom som inte är mottaglig för resektion.

   • Tillgänglig ER- och PR-status från tumörprov med antingen hormonreceptorpositiva eller negativa tumör(er).
   • För försökspersoner med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ metastaserande bröstcancer är de kvalificerade om de redan har fått eller varit intoleranta mot minst två rader av endokrina terapier (inklusive adjuvant och/eller metastaserande behandling), eller är lämpliga kandidater för kemoterapi (dvs. stor börda av visceral sjukdom).
2. Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1, eller utvärderbar bensjukdom, d.v.s. benskador som är lytiska eller blandade (dvs. lytisk + sklerotisk) i frånvaro av mätbar lesion. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
3. Man eller kvinna ålder ≥18 år.
4. ECOG-prestandastatus 0, 1 eller 2.

5. Måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Hematologisk - Absolut antal neutrofiler ≥1 500/mcL

     - Trombocyter ≥75 000/mcL

     - Hemoglobin ≥ 9 g/dL

   • Njur

     • Kreatinin ≤ 1,5X ULN eller
     • Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 mL/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5X ULN [CrCl bör beräknas per institutionell standard; GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl]

   • Lever

     • Totalt bilirubin ≤1,5X ULN eller för försökspersoner med totala bilirubinnivåer >1,5X ULN, direkt bilirubin ≤ULN
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN

   • Koagulering

     • PT och PTT ≤ 1,5X ULN; försökspersoner som får antikoagulantbehandling är kvalificerade om PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia enligt utredarens bedömning.
     • INR < 1,5; Patienter som får antikoagulantbehandling är berättigade om deras INR är stabilt och inom det rekommenderade intervallet för den önskade nivån av antikoagulering enligt prövarens bedömning.
6. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 14 dagar innan de får C1D1.
7. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat metod för preventivmedel som beskrivs i avsnitt 8.1.10, vara kirurgiskt sterila eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång och 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år. Manliga försökspersoner med reproduktionspotential bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin och 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin. Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för försökspersonen.

8. Har slutfört screeningkravet för en kärna eller stansbiopsi av en tumörskada enligt avsnitt 5 (benvävnad inte acceptabelt). Biopsi av brösttumören eller andra regionala områden är acceptabelt (dvs. lymfkörtlar, hudskador).

   • Försökspersoner som inte kan uppfylla kravet på screening av en tumörbiopsi på grund av otillgänglig tumör, patientsäkerhetsproblem eller bensjukdom kan lämna in ett arkiverat tumörprov från primärtumör eller metastatisk biopsi som samlats in inom 12 månader från samtycke.
   • Försökspersoner som tackar nej till tumörbiopsi får lämna in arkiverade tumörprov enligt ovan (inom 12 månader från samtycke) endast efter sponsor-utredarens godkännande.
9. Förmåga att förstå och vilja att underteckna det skriftliga informerade samtyckesdokumentet.

Exklusions kriterier

Ämnen får inte uppfylla något av följande kriterier:

1. Tidigare kemoterapi inom 3 veckor, tidigare riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor, eller tidigare anti-cancer monoklonal antikropp (mAb) för direkt antineoplastisk behandling inom 4 veckor före cykel 1 dag 1.

2. Inte återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1) från biverkningar på grund av tidigare administrerade medel.

   o Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati eller alopeci oavsett grad är ett undantag och kan kvalificera sig för studien.

3. Mer än tre tidigare rader av kemoterapi för HER2-negativ metastaserande sjukdom eller för lokalt avancerad sjukdom som inte är mottaglig för resektion.

   o Notera: Icke-kemoterapikurer räknas inte som tidigare linjer (t.ex. hormoner, biologiska läkemedel)

4. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan samhämmande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX-40, CD137) eller har deltagit i Merck MK-3475-studie(r) och fått MK-3475 som en del av protokollbehandling.
5. Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före cykel 1 Dag 1
6. Har genomgått en större operation inom 3 veckor före cykel 1 dag 1.
7. Har fått andra prövningsmedel inom 4 veckor efter cykel 1 dag 1 av studieterapin.

8. Kända aktiva okontrollerade eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit som indikeras av kliniska symtom, cerebralt ödem och/eller progressiv tillväxt.

   o Obs: Försökspersoner med behandlade CNS-metastaser är berättigade om de är asymtomatiska, inte har något behov av steroider, inget krav på antikonvulsiva medel och stabila CNS-röntgenstudier som inte visar några signifikanta vasogena ödem ≥ 4 veckor efter avslutad strålning och ≥ 2 veckor efter avslutad behandling med steroider.

9. Historik med känd allergisk reaktion mot paklitaxel
10. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan störa försökspersonens deltagande under hela försökets varaktighet, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning .
11. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom paklitaxel är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med paklitaxel, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med paklitaxel. Dessa potentiella risker gäller även för pembrolizumab som används i denna studie.
12. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller känd förvärvad immunbriststörning (AIDS). HIV-positiva patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med paklitaxel och pembrolizumab. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
13. Har känd aktiv infektion med hepatit B eller hepatit C.

14. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

    o Ersättningsterapi (d.v.s. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.

15. Har en känd ytterligare malignitet som fortskridit eller krävt aktiv behandling under de senaste 5 åren.

    o Notera: Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.

16. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
17. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
18. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
19. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter cykel 1 dag 1 av studieterapin. o Notera: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.