Pilotstudie zu Paclitaxel plus Pembrolizumab bei metastasiertem HER2-negativem Brustkrebs (PePPy)

Einschlusskriterien

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines HER2-negativen metastasierten Brustkrebses oder einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung, die einer Resektion nicht zugänglich ist.

   • Verfügbarer ER- und PR-Status aus einer Tumorprobe mit entweder Hormonrezeptor-positiven oder -negativen Tumoren.
   • Patienten mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem metastasierendem Brustkrebs kommen in Frage, wenn sie bereits mindestens zwei endokrine Therapielinien (einschließlich der adjuvanten und/oder metastasierenden Behandlung) erhalten haben oder nicht vertragen haben oder geeignete Kandidaten dafür sind Chemotherapie (d. h. große Belastung durch viszerale Erkrankungen).
2. Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 oder auswertbare Knochenerkrankung, d. h. lytische oder gemischte Knochenläsionen (d. h. lytisch + sklerotisch) ohne messbare Läsion. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
3. Männliches oder weibliches Alter ≥18 Jahre.
4. ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.

5. Muss eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

   • Hämatologisch – Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL

     - Blutplättchen ≥75.000/μl

     - Hämoglobin ≥ 9 g/dl

   • Nieren

     • Kreatinin ≤ 1,5X ULN oder
     • Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN [CrCl sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden; GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden]

   • Leber

     • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder bei Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN direktes Bilirubin ≤ ULN
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN

   • Gerinnung

     • PT und PTT ≤ 1,5X ULN; Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sind geeignet, wenn PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien nach Ermessen des Prüfarztes liegt.
     • INR ≤ 1,5; Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sind geeignet, wenn ihre INR stabil ist und innerhalb des empfohlenen Bereichs für die gewünschte Antikoagulationsstufe nach Ermessen des Prüfarztes liegt.
6. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung von C1D1 einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben.
7. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, wie in Abschnitt 8.1.10 beschrieben, chirurgisch steril sein oder für den Verlauf der Studie und 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie auf heterosexuelle Aktivitäten verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten. Fortpflanzungsfähige männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, ab der ersten Dosis der Studientherapie und 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Empfängnisverhütung für das Subjekt ist.

8. Hat die Screening-Anforderung einer Kern- oder Stanzbiopsie einer Tumorläsion gemäß Abschnitt 5 erfüllt (Knochengewebe nicht akzeptabel). Eine Biopsie des Brusttumors oder anderer regionaler Bereiche ist akzeptabel (d. h. Lymphknoten, Hautläsionen).

   • Probanden, die aufgrund eines unzugänglichen Tumors, Sicherheitsbedenken des Probanden oder einer Nur-Knochen-Erkrankung nicht in der Lage sind, die Screening-Anforderung einer Tumorbiopsie zu erfüllen, können eine archivierte Tumorprobe aus einer Primärtumor- oder Metastasenbiopsie einreichen, die innerhalb von 12 Monaten nach Zustimmung entnommen wurde.
   • Probanden, die eine Tumorbiopsie ablehnen, können archivierte Tumorproben wie oben angegeben (innerhalb von 12 Monaten nach Zustimmung) nur nach Genehmigung des Sponsors und Prüfers einreichen.
9. Fähigkeit, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und die Bereitschaft, diese zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien

Die Probanden dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vorherige Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen, vorherige gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen oder vorheriger monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper (mAb) für eine direkte antineoplastische Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1.

2. Nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1) von unerwünschten Ereignissen aufgrund zuvor verabreichter Wirkstoffe.

   o Hinweis: Probanden mit Neuropathie oder Alopezie ≤ Grad 2 jeden Grades sind eine Ausnahme und können sich für die Studie qualifizieren.

3. Mehr als drei vorherige Chemotherapielinien für HER2-negative metastasierte Erkrankungen oder für lokal fortgeschrittene Erkrankungen, die einer Resektion nicht zugänglich sind.

   o Hinweis: Schemata ohne Chemotherapie zählen nicht als vorherige Linien (z. B. Hormonpräparate, Biologika)

4. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. CTLA-4, OX-40, CD137) oder hat an Merck MK-3475-Studie(n) teilgenommen und MK-3475 als Teil der Protokolltherapie erhalten.
5. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
6. Hatte eine größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.
7. Hat innerhalb von 4 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1 der Studientherapie andere Prüfsubstanzen erhalten.

8. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis, wie durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt.

   o Hinweis: Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen sind geeignet, wenn sie asymptomatisch sind, keinen Bedarf an Steroiden haben, keinen Bedarf an Antikonvulsiva haben und eine stabile ZNS-Röntgenstudie zeigt, die kein signifikantes vasogenes Ödem ≥ 4 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung und ≥ 2 Wochen seit Absetzen von zeigt Steroide.

9. Vorgeschichte einer bekannten allergischen Reaktion auf Paclitaxel
10. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nach Ansicht des behandelnden Prüfers nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen .
11. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Paclitaxel ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Paclitaxel ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Paclitaxel behandelt wird. Diese potenziellen Risiken gelten auch für Pembrolizumab, das in dieser Studie verwendet wird.
12. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder eine bekannte erworbene Immunschwächekrankheit (AIDS). HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Paclitaxel und Pembrolizumab nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden.
13. Hat eine bekannte aktive Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C.

14. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln).

    o Ersatztherapie (d. h. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.

15. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb der letzten 5 Jahre fortgeschritten ist oder eine aktive Behandlung erfordert hat.

    o Hinweis: Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.

16. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
17. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
18. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
19. Hat innerhalb von 30 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1 der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. o Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.