Estudo Piloto de Paclitaxel Mais Pembrolizumabe em Câncer de Mama Metastático HER2-Negativo (PePPy)

Critério de inclusão

Os sujeitos devem atender a todos os seguintes critérios:

1. Diagnóstico histológico ou citológico confirmado de câncer de mama metastático HER2-negativo ou doença localmente avançada não passível de ressecção.

   • Status de ER e PR disponível da amostra de tumor com tumor(es) positivo(s) ou negativo(s) para receptor de hormônio.
   • Para indivíduos com câncer de mama metastático positivo para receptor hormonal e negativo para HER2, eles são elegíveis se já receberam ou foram intolerantes a pelo menos duas linhas de terapias endócrinas (incluindo o cenário adjuvante e/ou metastático) ou são candidatos apropriados para quimioterapia (ou seja, grande carga de doença visceral).
2. Doença mensurável por RECIST 1.1, ou doença óssea avaliável, ou seja, lesões ósseas líticas ou mistas (ou seja, lítico + esclerótico) na ausência de lesão mensurável. Consulte a seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
3. Idade masculina ou feminina ≥18 anos.
4. Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2.

5. Deve ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   • Hematológico - Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL

     - Plaquetas ≥75.000/mcL

     - Hemoglobina ≥ 9 g/dL

   • Renal

     • Creatinina ≤ 1,5X LSN ou
     • Depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) ≥ 30 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5X LSN [CrCl deve ser calculado de acordo com o padrão institucional; GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl]

   • hepático

     • Bilirrubina total ≤1,5X LSN ou para indivíduos com níveis de bilirrubina total >1,5X LSN, bilirrubina direta ≤ULN
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X LSN

   • Coagulação

     • PT e PTT ≤ 1,5X LSN; os indivíduos que recebem terapia anticoagulante são elegíveis se PT ou PTT estiverem dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes, a critério do investigador.
     • RNI ≤ 1,5; Os pacientes que recebem terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação, a critério do investigador.
6. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes de receber C1D1.
7. Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método adequado de controle de natalidade, conforme descrito na Seção 8.1.10, ser cirurgicamente estéril ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo e 120 dias após a última dose da terapia do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano. Indivíduos do sexo masculino com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo e 120 dias após a última dose da terapia do estudo. A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para o paciente.

8. Concluiu o requisito de triagem de uma biópsia de núcleo ou punção de uma lesão tumoral de acordo com a Seção 5 (tecido ósseo não aceitável). A biópsia do tumor de mama ou de outras áreas regionais é aceitável (ou seja, gânglios linfáticos, lesões cutâneas).

   • Indivíduos incapazes de atender ao requisito de triagem de uma biópsia de tumor devido a tumor inacessível, preocupação com a segurança do indivíduo ou doença apenas óssea podem enviar uma amostra de tumor arquivada de tumor primário ou biópsia metastática coletada dentro de 12 meses a partir do consentimento.
   • Os indivíduos que recusarem a biópsia do tumor podem enviar amostras de tumor arquivadas conforme especificado acima (dentro de 12 meses a partir do consentimento) somente após a aprovação do Patrocinador-Investigador.
9. Capacidade de entender e vontade de assinar o documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão

Os indivíduos não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

1. Quimioterapia prévia dentro de 3 semanas, terapia de moléculas pequenas ou radioterapia prévia dentro de 2 semanas, ou anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior para tratamento antineoplásico direto dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.

2. Não recuperado (ou seja, ≤ Grau 1) de eventos adversos devido a agentes administrados anteriormente.

   o Observação: Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 ou alopecia de qualquer grau são uma exceção e podem se qualificar para o estudo.

3. Mais de três linhas anteriores de quimioterapia para doença metastática HER2-negativa ou para doença localmente avançada que não é passível de ressecção.

   o Observação: Regimes não quimioterápicos não contam como linhas anteriores (ex: hormonais, biológicos)

4. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137) ou participou do(s) ensaio(s) Merck MK-3475 e recebeu MK-3475 como parte da terapia de protocolo.
5. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores ao Ciclo 1 Dia 1
6. Teve uma grande cirurgia dentro de 3 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
7. Recebeu qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas do Ciclo 1, Dia 1 da terapia do estudo.

8. Metástases ativas não controladas ou sintomáticas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa indicadas por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo.

   o Nota: Indivíduos com metástases do SNC tratadas são elegíveis se forem assintomáticos, não precisarem de esteroides, não precisarem de anticonvulsivantes e estudo radiográfico do SNC estável mostrando nenhum edema vasogênico significativo ≥ 4 semanas desde o término da radiação e ≥ 2 semanas desde a descontinuação do esteróides.

9. História de reação alérgica conhecida ao paclitaxel
10. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento .
11. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o paclitaxel é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com paclitaxel, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com paclitaxel. Esses riscos potenciais também se aplicam ao pembrolizumabe usado neste estudo.
12. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou distúrbio de imunodeficiência adquirida (AIDS). Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com paclitaxel e pembrolizumabe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
13. Tem infecção ativa conhecida com hepatite B ou hepatite C.

14. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

    o A terapia de reposição (ou seja, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

15. Tem uma malignidade adicional conhecida que progrediu ou exigiu tratamento ativo nos últimos 5 anos.

    o Nota: Exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.

16. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
17. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
18. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
19. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do Ciclo 1 Dia 1 da terapia do estudo. o Nota: As vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas contra influenza inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.