Pilotstudie van paclitaxel plus pembrolizumab bij gemetastaseerde HER2-negatieve borstkanker (PePPy)

Inclusiecriteria

Onderwerpen moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker of lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor resectie.

   • Beschikbare ER- en PR-status van tumormonster met hormoonreceptorpositieve of negatieve tumor(en).
   • Personen met hormoonreceptorpositieve, HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker komen in aanmerking als ze al ten minste twee lijnen van endocriene therapieën hebben gekregen of intolerant zijn geweest voor ten minste twee lijnen van endocriene therapieën (inclusief de adjuvante en/of gemetastaseerde setting), of geschikte kandidaten zijn voor chemotherapie (d.w.z. grote last van viscerale ziekte).
2. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1, of evalueerbare botziekte, d.w.z. botlaesies die lytisch of gemengd zijn (d.w.z. lytisch + sclerotisch) bij afwezigheid van meetbare laesie. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
3. Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥18 jaar.
4. ECOG-prestatiestatus 0, 1 of 2.

5. Moet een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hematologisch - Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl

     - Bloedplaatjes ≥75.000/mcL

     - Hemoglobine ≥ 9 g/dl

   • Nier

     • Creatinine ≤ 1,5X ULN of
     • Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5X ULN [CrCl moet worden berekend volgens de instellingsstandaard; GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl]

   • lever

     • Totaal bilirubine ≤1,5X ULN of voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden >1,5X ULN, direct bilirubine ≤ULN
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN

   • Coagulatie

     • PT en PTT ≤ 1,5X ULN; proefpersonen die anticoagulantia krijgen, komen in aanmerking als PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt, naar goeddunken van de onderzoeker.
     • INR ≤ 1,5; Patiënten die antistollingstherapie krijgen, komen in aanmerking als hun INR stabiel is en binnen het aanbevolen bereik voor het gewenste niveau van antistolling, naar goeddunken van de onderzoeker.
6. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan het ontvangen van C1D1 een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
7. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals uiteengezet in paragraaf 8.1.10, chirurgisch steriel zijn, of zich onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende de studie en 120 dagen na de laatste dosis studietherapie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie. Mannelijke reproductieve proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, beginnend met de eerste dosis van de studietherapie en 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie. Onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

8. Heeft voldaan aan de screeningvereiste van een kern- of ponsbiopsie van een tumorlaesie volgens Sectie 5 (botweefsel niet acceptabel). Biopsie van de borsttumor of andere regionale gebieden is acceptabel (d.w.z. lymfeklieren, huidlaesies).

   • Proefpersonen die niet kunnen voldoen aan de screeningvereiste van een tumorbiopsie vanwege een ontoegankelijke tumor, bezorgdheid over de veiligheid van de proefpersoon of botziekte, kunnen een gearchiveerd tumorspecimen indienen van een primaire tumor of een metastatische biopsie die binnen 12 maanden na toestemming is afgenomen.
   • Proefpersonen die tumorbiopsie weigeren, mogen gearchiveerde tumorspecimens indienen zoals hierboven gespecificeerd (binnen 12 maanden na toestemming) alleen na goedkeuring door de sponsor-onderzoeker.
9. Het vermogen om het schriftelijke toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria

Onderwerpen mogen niet voldoen aan een van de volgende criteria:

1. Eerdere chemotherapie binnen 3 weken, eerdere gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie binnen 2 weken, of eerder monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker voor directe antineoplastische behandeling binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.

2. Niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1) van bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende middelen.

   o Opmerking: Proefpersonen met ≤ Graad 2 neuropathie of alopecia van welke graad dan ook vormen een uitzondering en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

3. Meer dan drie eerdere lijnen chemotherapie voor HER2-negatieve gemetastaseerde ziekte of voor lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor resectie.

   o Opmerking: regimes zonder chemotherapie tellen niet mee als eerdere lijnen (bijv. hormonale geneesmiddelen, biologische geneesmiddelen)

4. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-middel of met een middel dat gericht is op een andere co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137) of heeft deelgenomen aan Merck MK-3475-studie(s) en MK-3475 ontvangen als onderdeel van protocoltherapie.
5. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1
6. Heeft een grote operatie ondergaan binnen 3 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
7. Heeft binnen 4 weken na cyclus 1 dag 1 van de onderzoekstherapie andere onderzoeksgeneesmiddelen gekregen.

8. Bekende actieve ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis zoals blijkt uit klinische symptomen, hersenoedeem en/of progressieve groei.

   o Opmerking: Proefpersonen met behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking als ze asymptomatisch zijn, geen behoefte hebben aan steroïden, geen behoefte hebben aan anticonvulsiva, en stabiel CZS-radiografieonderzoek dat geen significant vasogeen oedeem aantoont ≥ 4 weken sinds voltooiing van de bestraling en ≥ 2 weken sinds stopzetting van de behandeling. steroïden.

9. Voorgeschiedenis van bekende allergische reactie op paclitaxel
10. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of volgens de behandelend onderzoeker niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen .
11. Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat paclitaxel een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met paclitaxel, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met paclitaxel. Deze potentiële risico's gelden ook voor het gebruik van pembrolizumab in dit onderzoek.
12. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of een bekende verworven immunodeficiëntiestoornis (aids). HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met paclitaxel en pembrolizumab. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
13. Heeft een actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C gekend.

14. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

    o Vervangingstherapie (d.w.z. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

15. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die in de afgelopen 5 jaar is verergerd of actieve behandeling vereiste.

    o Opmerking: Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, of in situ baarmoederhalskanker.

16. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
17. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
18. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
19. Heeft binnen 30 dagen na cyclus 1 dag 1 van de studietherapie een levend vaccin gekregen. o Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.