Pilotstudie av Paclitaxel Plus Pembrolizumab i metastatisk HER2-negativ brystkreft (PePPy)

Inklusjonskriterier

Emner må oppfylle alle følgende kriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av HER2-negativ metastatisk brystkreft eller lokalt avansert sykdom som ikke er mottakelig for reseksjon.

   • Tilgjengelig ER- og PR-status fra tumorprøve med enten hormonreseptorpositive eller negative tumor(er).
   • For personer med hormonreseptorpositiv, HER2-negativ metastatisk brystkreft, er de kvalifisert hvis de allerede har mottatt eller vært intolerante overfor minst to linjer med endokrine terapier (inkludert adjuvant og/eller metastatisk setting), eller er passende kandidater for kjemoterapi (dvs. stor byrde av visceral sykdom).
2. Målbar sykdom ved RECIST 1.1, eller evaluerbar bensykdom, dvs. beinlesjoner som er lytiske eller blandede (dvs. lytisk + sklerotisk) i fravær av målbar lesjon. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
3. Mann eller kvinne alder ≥18 år.
4. ECOG ytelsesstatus 0, 1 eller 2.

5. Må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • Hematologisk - Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL

     - Blodplater ≥75 000/mcL

     - Hemoglobin ≥ 9 g/dL

   • Nyre

     • Kreatinin ≤ 1,5X ULN eller
     • Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5X ULN [CrCl bør beregnes per institusjonsstandard; GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl]

   • Hepatisk

     • Totalt bilirubin ≤1,5X ULN eller for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer >1,5X ULN, direkte bilirubin ≤ULN
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN

   • Koagulasjon

     • PT og PTT ≤ 1,5X ULN; forsøkspersoner som mottar antikoagulantbehandling er kvalifisert hvis PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia etter utrederens skjønn.
     • INR ≤ 1,5; Pasienter som mottar antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert dersom deres INR er stabilt og innenfor det anbefalte området for ønsket nivå av antikoagulasjon per utreders skjønn.
6. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager før de får C1D1.
7. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode som skissert i avsnitt 8.1.10, være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien og 120 dager etter siste dose studieterapi. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år. Mannlige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien og 120 dager etter den siste dosen av studieterapien. Avholdenhet er akseptabelt dersom dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for forsøkspersonen.

8. Har fullført screeningskravet for en kjerne- eller punchbiopsi av en tumorlesjon i henhold til seksjon 5 (beinvev ikke akseptabelt). Biopsi av brystsvulsten eller andre regionale områder er akseptabelt (dvs. lymfeknuter, hudlesjoner).

   • Forsøkspersoner som ikke er i stand til å oppfylle screeningskravet til en tumorbiopsi på grunn av utilgjengelig svulst, pasientsikkerhetsbekymring eller bensykdom, kan sende inn en arkivert tumorprøve fra primærtumor eller metastatisk biopsi samlet inn innen 12 måneder etter samtykke.
   • Forsøkspersoner som avslår tumorbiopsi kan sende inn arkiverte tumorprøver som spesifisert ovenfor (innen 12 måneder etter samtykke) bare etter sponsor-etterforskerens godkjenning.
9. Evne til å forstå og vilje til å signere det skriftlige informerte samtykkedokumentet.

Eksklusjonskriterier

Emner må ikke oppfylle noen av følgende kriterier:

1. Tidligere kjemoterapi innen 3 uker, tidligere målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker, eller tidligere anti-kreft monoklonalt antistoff (mAb) for direkte anti-neoplastisk behandling innen 4 uker før syklus 1 dag 1.

2. Ikke gjenvunnet (dvs. ≤ grad 1) fra bivirkninger på grunn av midler som tidligere er administrert.

   o Merk: Emner med ≤ grad 2 nevropati eller alopecia uansett grad er et unntak og kan kvalifisere for studien.

3. Mer enn tre tidligere linjer med kjemoterapi for HER2-negativ metastatisk sykdom eller for lokalt avansert sykdom som ikke er mottakelig for reseksjon.

   o Merk: Ikke-kjemoterapi-regimer teller ikke som tidligere linjer (f.eks. hormoner, biologiske preparater)

4. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137) eller har deltatt i Merck MK-3475-studie(r) og mottatt MK-3475 som en del av protokollbehandling.
5. Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før syklus 1 dag 1
6. Har hatt en større operasjon innen 3 uker før syklus 1 dag 1.
7. Har mottatt andre undersøkelsesmidler innen 4 uker etter syklus 1 dag 1 av studieterapien.

8. Kjente aktive ukontrollerte eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt som indikert av kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vekst.

   o Merk: Pasienter med behandlede CNS-metastaser er kvalifisert hvis de er asymptomatiske, ikke har behov for steroider, ikke har behov for antikonvulsiva og stabil CNS-radiografisk studie som ikke viser signifikant vasogent ødem ≥ 4 uker siden fullført stråling og ≥ 2 uker siden seponering av steroider.

9. Anamnese med kjent allergisk reaksjon på paklitaksel
10. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele forsøksperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens mening .
11. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi paklitaksel er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med paklitaksel, bør amming avbrytes hvis mor behandles med paklitaksel. Disse potensielle risikoene gjelder også for pembrolizumab som brukes i denne studien.
12. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsvikt (AIDS). HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med paklitaksel og pembrolizumab. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
13. Har kjent aktiv infeksjon med hepatitt B eller hepatitt C.

14. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

    o Erstatningsterapi (dvs. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

15. Har en kjent ytterligere malignitet som utviklet seg eller krevde aktiv behandling i løpet av de siste 5 årene.

    o Merk: Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, eller in situ livmorhalskreft.

16. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
17. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
18. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
19. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager etter syklus 1 dag 1 av studiebehandlingen. o Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner, og er ikke tillatt.