Pilotundersøgelse af Paclitaxel Plus Pembrolizumab i metastatisk HER2-negativ brystkræft (PePPy)

Inklusionskriterier

Emner skal opfylde alle følgende kriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af HER2-negativ metastatisk brystkræft eller lokalt fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for resektion.

   • Tilgængelig ER- og PR-status fra tumorprøve med enten hormonreceptorpositive eller negative tumor(er).
   • For forsøgspersoner med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ metastatisk brystkræft er de berettigede, hvis de allerede har modtaget eller været intolerante over for mindst to linjer af endokrine behandlinger (inklusive adjuverende og/eller metastaserende behandling), eller er egnede kandidater til kemoterapi (dvs. stor byrde af visceral sygdom).
2. Målbar sygdom ved RECIST 1.1 eller evaluerbar knoglesygdom, dvs. knoglelæsioner, der er lytiske eller blandede (dvs. lytisk + sklerotisk) i fravær af målbar læsion. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
3. Mand eller kvinde alder ≥18 år.
4. ECOG-ydelsesstatus 0, 1 eller 2.

5. Skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Hæmatologisk - Absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL

     - Blodplader ≥75.000/mcL

     - Hæmoglobin ≥ 9 g/dL

   • Renal

     • Kreatinin ≤ 1,5X ULN eller
     • Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5X ULN [CrCl skal beregnes pr. institutionel standard; GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl]

   • Hepatisk

     • Total bilirubin ≤1,5X ULN eller for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer >1,5X ULN, direkte bilirubin ≤ULN
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN

   • Koagulering

     • PT og PTT ≤ 1,5X ULN; forsøgspersoner, der modtager antikoagulantbehandling, er kvalificerede, hvis PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia efter investigatorens skøn.
     • INR ≤ 1,5; Patienter, der får antikoagulantbehandling, er kvalificerede, hvis deres INR er stabilt og inden for det anbefalede interval for det ønskede niveau af antikoagulering pr. investigators skøn.
6. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage før de får C1D1.
7. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 8.1.10, være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen og 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år. Mandlige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi og 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

8. Har gennemført screeningskravet for en kerne- eller punchbiopsi af en tumorlæsion i henhold til afsnit 5 (knoglevæv ikke acceptabelt). Biopsi af brysttumoren eller andre regionale områder er acceptabel (dvs. lymfeknuder, hudlæsioner).

   • Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at opfylde screeningskravet for en tumorbiopsi på grund af utilgængelig tumor, betænkeligheder ved patientsikkerheden eller knoglesygdom, kan indsende en arkiveret tumorprøve fra primær tumor eller metastatisk biopsi indsamlet inden for 12 måneder efter samtykke.
   • Forsøgspersoner, der afslår tumorbiopsi, kan kun indsende arkiveret tumorprøve som specificeret ovenfor (inden for 12 måneder fra samtykke) efter sponsor-investigator-godkendelse.
9. Evne til at forstå og villighed til at underskrive det skriftlige informerede samtykke.

Eksklusionskriterier

Emner må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

1. Forudgående kemoterapi inden for 3 uger, forudgående målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger, eller tidligere anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) til direkte anti-neoplastisk behandling inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1.

2. Ikke genvundet (dvs. ≤ grad 1) fra bivirkninger på grund af tidligere administrerede midler.

   o Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati eller alopeci af en hvilken som helst grad er en undtagelse og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

3. Mere end tre tidligere kemoterapilinjer for HER2-negativ metastatisk sygdom eller for lokalt fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for resektion.

   o Bemærk: Ikke-kemoterapi regimer tæller ikke som tidligere linjer (f.eks. hormoner, biologiske lægemidler)

4. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden co-hæmmende T-cellereceptor (f. CTLA-4, OX-40, CD137) eller har deltaget i Merck MK-3475 forsøg og modtaget MK-3475 som en del af protokolterapi.
5. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før cyklus 1 Dag 1
6. Har haft en større operation inden for 3 uger før cyklus 1 dag 1.
7. Har modtaget andre forsøgsmidler inden for 4 uger efter cyklus 1 dag 1 af undersøgelsesterapien.

8. Kendte aktive ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis som indikeret af kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst.

   o Bemærk: Forsøgspersoner med behandlede CNS-metastaser er berettigede, hvis de er asymptomatiske, ikke har behov for steroider, intet behov for antikonvulsiva og stabil CNS-radiografisk undersøgelse, der ikke viser signifikant vasogent ødem ≥ 4 uger efter afslutning af stråling og ≥ 2 uger efter seponering af steroider.

9. Anamnese med kendt allergisk reaktion over for paclitaxel
10. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller som ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende investigator .
11. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi paclitaxel er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med paclitaxel, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med paclitaxel. Disse potentielle risici gælder også for pembrolizumab, der anvendes i denne undersøgelse.
12. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsygdom (AIDS). HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med paclitaxel og pembrolizumab. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
13. Har kendt aktiv infektion med hepatitis B eller hepatitis C.

14. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

    o Erstatningsterapi (dvs. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

15. Har en kendt yderligere malignitet, der udviklede sig eller krævede aktiv behandling inden for de sidste 5 år.

    o Bemærk: Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft.

16. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
17. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
18. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
19. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter cyklus 1, dag 1 af studieterapien. o Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.