Estudio piloto de paclitaxel más pembrolizumab en cáncer de mama metastásico HER2 negativo (PePPy)

Criterios de inclusión

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer de mama metastásico HER2 negativo o enfermedad localmente avanzada no susceptible de resección.

   • Estado disponible de ER y PR de la muestra tumoral con tumor(es) positivo(s) o negativo(s) para el receptor hormonal.
   • Los sujetos con cáncer de mama metastásico HER2 negativo con receptor hormonal positivo son elegibles si ya han recibido o han sido intolerantes a al menos dos líneas de terapias endocrinas (incluido el entorno adyuvante y/o metastásico), o si son candidatas apropiadas para quimioterapia (es decir, gran carga de enfermedad visceral).
2. Enfermedad medible por RECIST 1.1, o enfermedad ósea evaluable, es decir, lesiones óseas que son líticas o mixtas (es decir, lítica + esclerótica) en ausencia de lesión medible. Consulte la sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
3. Hombre o mujer edad ≥18 años.
4. Estado funcional ECOG 0, 1 o 2.

5. Debe tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

   • Hematológico: recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL

     - Plaquetas ≥75.000/mcL

     - Hemoglobina ≥ 9 g/dL

   • Renal

     • Creatinina ≤ 1.5X LSN o
     • Depuración de creatinina (CrCl) medida o calculada ≥ 30 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5X ULN [CrCl debe calcularse según el estándar institucional; GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl]

   • Hepático

     • Bilirrubina total ≤1,5X ULN o para sujetos con niveles de bilirrubina total >1,5X ULN, bilirrubina directa ≤LSN
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5X ULN

   • Coagulación

     • PT y PTT ≤ 1,5X LSN; los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si el PT o el PTT están dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes según el criterio del investigador.
     • INR ≤ 1,5; Los pacientes que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación según el criterio del investigador.
6. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días anteriores a recibir C1D1.
7. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 8.1.10, ser quirúrgicamente estéril o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio y 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año. Los sujetos masculinos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. La abstinencia es aceptable si esta es la anticoncepción establecida y preferida por el sujeto.

8. Ha completado el requisito de detección de una biopsia con sacabocados o sacabocados de una lesión tumoral según la Sección 5 (tejido óseo no aceptable). La biopsia del tumor de mama u otras áreas regionales es aceptable (es decir, ganglios linfáticos, lesiones cutáneas).

   • Los sujetos que no puedan cumplir con el requisito de detección de una biopsia tumoral debido a un tumor inaccesible, un problema de seguridad del sujeto o una enfermedad solo ósea pueden enviar una muestra de tumor archivada del tumor primario o biopsia metastásica recolectada dentro de los 12 meses posteriores al consentimiento.
   • Los sujetos que rechacen la biopsia del tumor pueden enviar una muestra del tumor archivada como se especifica anteriormente (dentro de los 12 meses posteriores al consentimiento) solo después de la aprobación del patrocinador-investigador.
9. Capacidad de comprensión y disposición para firmar el documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión

Los sujetos no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. Quimioterapia previa dentro de las 3 semanas, terapia de molécula pequeña dirigida previa o radioterapia dentro de las 2 semanas, o anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo para tratamiento antineoplásico directo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.

2. No recuperado (es decir, ≤ Grado 1) de eventos adversos debidos a agentes administrados previamente.

   o Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 o alopecia de cualquier grado son una excepción y pueden calificar para el estudio.

3. Más de tres líneas previas de quimioterapia para enfermedad metastásica HER2 negativa o para enfermedad localmente avanzada que no es susceptible de resección.

   o Nota: Los regímenes sin quimioterapia no cuentan como líneas anteriores (por ejemplo, hormonales, biológicos)

4. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T co-inhibidor (p. CTLA-4, OX-40, CD137) o ha participado en ensayos Merck MK-3475 y recibió MK-3475 como parte de la terapia del protocolo.
5. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al Ciclo 1 Día 1
6. Se ha sometido a una cirugía mayor en las 3 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1.
7. Ha recibido cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas del ciclo 1, día 1 de la terapia del estudio.

8. Metástasis conocidas activas no controladas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa según lo indicado por síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo.

   o Nota: Los sujetos con metástasis del SNC tratadas son elegibles si son asintomáticos, no requieren esteroides, no requieren anticonvulsivos y un estudio radiográfico del SNC estable no muestra edema vasogénico significativo ≥ 4 semanas desde la finalización de la radiación y ≥ 2 semanas desde la interrupción de la esteroides

9. Antecedentes de reacción alérgica conocida al paclitaxel
10. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en opinión del investigador tratante .
11. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el paclitaxel es un agente con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con paclitaxel, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con paclitaxel. Estos riesgos potenciales también se aplican al uso de pembrolizumab en este estudio.
12. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o trastorno de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con paclitaxel y pembrolizumab. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.
13. Tiene una infección activa conocida con hepatitis B o hepatitis C.

14. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

    o La terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

15. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que progresó o requirió tratamiento activo en los últimos 5 años.

    o Nota: Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.

16. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
17. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
18. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
19. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del Ciclo 1 Día 1 de la terapia del estudio. o Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.