Studio pilota di Paclitaxel Plus Pembrolizumab nel carcinoma mammario metastatico HER2-negativo (PePPy)

Criterio di inclusione

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Diagnosi istologicamente o citologica confermata di carcinoma mammario metastatico HER2-negativo o malattia localmente avanzata non suscettibile di resezione.

   • Stato ER e PR disponibile dal campione tumorale con tumore/i positivo o negativo per il recettore ormonale.
   • Per i soggetti con carcinoma mammario metastatico positivo per il recettore ormonale, HER2 negativo, sono idonei se hanno già ricevuto o sono stati intolleranti ad almeno due linee di terapie endocrine (incluso il setting adiuvante e/o metastatico), o sono candidati idonei per chemioterapia (es. grande carico di malattia viscerale).
2. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1, o malattia ossea valutabile, cioè lesioni ossee che sono litiche o miste (es. litico + sclerotico) in assenza di lesione misurabile. Fare riferimento alla sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
3. Età maschile o femminile ≥18 anni.
4. Performance status ECOG 0, 1 o 2.

5. Deve avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Ematologico - Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL

     - Piastrine ≥75.000/mcL

     - Emoglobina ≥ 9 g/dL

   • Renale

     • Creatinina ≤ 1,5X ULN o
     • Clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) ≥ 30 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5X ULN [CrCl deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale; GFR può anche essere utilizzato al posto della creatinina o CrCl]

   • Epatico

     • Bilirubina totale ≤1,5X ULN o per soggetti con livelli di bilirubina totale >1,5X ULN, bilirubina diretta ≤ULN
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN

   • Coagulazione

     • PT e PTT ≤ 1,5X ULN; i soggetti che ricevono terapia anticoagulante sono ammissibili se PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti a discrezione dello sperimentatore.
     • EUR ≤ 1,5; I pazienti sottoposti a terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e rientra nell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante a discrezione dello sperimentatore.
6. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima di ricevere C1D1.
7. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite adeguato come indicato nella Sezione 8.1.10, essere chirurgicamente sterile o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio e 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno. I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio e 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. L'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il soggetto.

8. Ha completato il requisito di screening di una biopsia del nucleo o del punch di una lesione tumorale secondo la Sezione 5 (tessuto osseo non accettabile). La biopsia del tumore al seno o di altre aree regionali è accettabile (es. linfonodi, lesioni cutanee).

   • I soggetti che non sono in grado di soddisfare i requisiti di screening di una biopsia tumorale a causa di tumore inaccessibile, preoccupazione per la sicurezza del soggetto o malattia solo ossea possono presentare un campione di tumore archiviato dal tumore primario o dalla biopsia metastatica raccolti entro 12 mesi dal consenso.
   • I soggetti che rifiutano la biopsia del tumore possono inviare campioni di tumore archiviati come specificato sopra (entro 12 mesi dal consenso) solo dopo l'approvazione dello Sponsor-Investigatore.
9. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione

I soggetti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

1. - Precedente chemioterapia entro 3 settimane, precedente terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane o precedente anticorpo monoclonale anticancro (mAb) per trattamento antineoplastico diretto entro 4 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1.

2. Non recuperato (cioè ≤ Grado 1) da eventi avversi dovuti ad agenti precedentemente somministrati.

   o Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 o alopecia di qualsiasi grado costituiscono un'eccezione e possono qualificarsi per lo studio.

3. Più di tre precedenti linee di chemioterapia per malattia metastatica HER2-negativa o per malattia localmente avanzata che non è suscettibile di resezione.

   o Nota: i regimi non chemioterapici non contano come linee precedenti (es: ormonali, biologici)

4. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore delle cellule T co-inibitore (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137) o ha partecipato agli studi Merck MK-3475 e ha ricevuto MK-3475 come parte del protocollo terapeutico.
5. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1
6. Ha subito un intervento chirurgico importante nelle 3 settimane precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.
7. - Ha ricevuto altri agenti sperimentali entro 4 settimane dal ciclo 1, giorno 1 della terapia in studio.

8. Metastasi attive non controllate o sintomatiche note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva.

   o Nota: i soggetti con metastasi del SNC trattate sono idonei se sono asintomatici, non hanno bisogno di steroidi, non hanno bisogno di anticonvulsivanti e uno studio radiografico del SNC stabile che non mostri edema vasogenico significativo ≥ 4 settimane dal completamento della radioterapia e ≥ 2 settimane dall'interruzione del trattamento steroidi.

9. Storia di reazioni allergiche note al paclitaxel
10. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante .
11. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il paclitaxel è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con paclitaxel, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con paclitaxel. Questi potenziali rischi si applicano anche al pembrolizumab utilizzato in questo studio.
12. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o disturbo da immunodeficienza acquisita (AIDS). I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con paclitaxel e pembrolizumab. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
13. Ha conosciuto un'infezione attiva da epatite B o epatite C.

14. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

    o La terapia sostitutiva (ossia tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

15. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è progredito o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni.

    o Nota: le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.

16. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
17. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
18. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
19. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dal ciclo 1, giorno 1 della terapia in studio. o Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.