Пилотное исследование комбинации паклитаксела и пембролизумаба при метастатическом HER2-отрицательном раке молочной железы (PePPy)

Критерии включения

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Гистологически или цитологически подтвержден диагноз HER2-негативного метастатического рака молочной железы или местно-распространенного заболевания, не поддающегося резекции.

   • Доступный статус ER и PR из образца опухоли с положительной или отрицательной опухолью (опухолями) по гормональному рецептору.
   • Для субъектов с гормональным рецептор-положительным, HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы они подходят, если они уже получали или имели непереносимость по крайней мере двух линий эндокринной терапии (включая адъювантную и/или метастатическую) или являются подходящими кандидатами для химиотерапия (т. большое бремя висцеральных заболеваний).
2. Поддающееся измерению заболевание по RECIST 1.1 или поддающееся оценке заболевание костей, т. е. литические или смешанные поражения костей (т. е. литический + склеротический) при отсутствии измеримого поражения. Обратитесь к разделу 11 для оценки измеримого заболевания.
3. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет.
4. Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2.

5. Должен иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Гематологические - абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл

     - Тромбоциты ≥75 000/мкл

     - Гемоглобин ≥ 9 г/дл

   • почечная

     • Креатинин ≤ 1,5X ULN или
     • Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5X ВГН [КК следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом; СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCl]

   • печеночный

     • Общий билирубин ≤1,5X ULN или для субъектов с уровнем общего билирубина> 1,5X ULN, прямой билирубин ≤ULN
     • АСТ (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5X ULN

   • Коагуляция

     • PT и PTT ≤ 1,5X ULN; субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют право на участие, если ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов по усмотрению исследователя.
     • МНО ≤ 1,5; Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют право на участие, если их МНО стабильно и находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагулянта по усмотрению исследователя.
6. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до получения C1D1.
7. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контроля над рождаемостью, как указано в Разделе 8.1.10, быть хирургически стерильным или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года. Субъекты мужского пола с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и через 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для субъекта.

8. Выполнены требования по скринингу толстой или пункционной биопсии опухолевого поражения в соответствии с Разделом 5 (костная ткань неприемлема). Допускается биопсия опухоли молочной железы или других регионарных областей (т.е. лимфатические узлы, поражение кожи).

   • Субъекты, которые не могут выполнить требование скрининга о биопсии опухоли из-за недоступности опухоли, соображений безопасности субъекта или заболевания только костей, могут представить архивный образец опухоли из первичной опухоли или метастатической биопсии, собранный в течение 12 месяцев после согласия.
   • Субъекты, которые отказываются от биопсии опухоли, могут представить архивный образец опухоли, как указано выше (в течение 12 месяцев с момента согласия), только после одобрения спонсора-исследователя.
9. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения

Субъекты не должны соответствовать ни одному из следующих критериев:

1. Предшествующая химиотерапия в течение 3 недель, предшествующая таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель или предшествующее противораковое моноклональное антитело (мАт) для прямого противоопухолевого лечения в течение 4 недель до цикла 1, день 1.

2. Не восстановился (т. е. ≤ степени 1) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенными агентами.

   o Примечание. Субъекты с невропатией ≤ 2 степени или алопецией любой степени являются исключением и могут претендовать на участие в исследовании.

3. Более трех предшествующих линий химиотерапии при HER2-негативном метастатическом заболевании или при местно-распространенном заболевании, которое не поддается резекции.

   o Примечание. Схемы лечения без химиотерапии не считаются предшествующими линиями (например, гормональные препараты, биологические препараты).

4. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX-40, CD137) или участвовали в испытаниях Merck MK-3475 и получали MK-3475 в рамках протокольной терапии.
5. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до цикла 1 День 1
6. Перенесла серьезную операцию в течение 3 недель до цикла 1, день 1.
7. Получал какие-либо другие исследуемые препараты в течение 4 недель цикла 1, день 1 исследуемой терапии.

8. Известные активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, о чем свидетельствуют клинические симптомы, отек головного мозга и/или прогрессирующий рост.

   o Примечание. Субъекты с пролеченными метастазами в ЦНС имеют право на участие, если они бессимптомны, не нуждаются в стероидах, не нуждаются в противосудорожных препаратах и ​​при стабильном рентгенографическом исследовании ЦНС, показывающем отсутствие значительного вазогенного отека в течение ≥ 4 недель после завершения облучения и ≥ 2 недель после прекращения облучения. стероиды.

9. Известные аллергические реакции на паклитаксел в анамнезе
10. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут помешать участию субъекта в течение всей продолжительности исследования или, по мнению лечащего исследователя, не отвечают интересам субъекта. .
11. Беременность или кормление грудью, ожидание зачатия или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку паклитаксел является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери паклитакселом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится паклитакселом. Эти потенциальные риски также относятся к пембролизумабу, используемому в данном исследовании.
12. Имеет известное заболевание вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известное заболевание приобретенным иммунодефицитом (СПИД). ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с паклитакселом и пембролизумабом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
13. Имеет известную активную инфекцию гепатитом В или гепатитом С.

14. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

    o Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

15. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессировало или требовало активного лечения в течение последних 5 лет.

    o Примечание. Исключения составляют базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, подвергшаяся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.

16. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
17. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
18. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
19. Получил живую вакцину в течение 30 дней после 1-го дня цикла исследуемой терапии. o Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.