Étude pilote sur Paclitaxel plus pembrolizumab dans le cancer du sein métastatique HER2 négatif (PePPy)

Critère d'intégration

Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer du sein métastatique HER2 négatif ou d'une maladie localement avancée ne pouvant pas être réséquée.

   • Statut ER et PR disponible à partir d'un échantillon de tumeur avec une ou plusieurs tumeurs positives ou négatives pour les récepteurs hormonaux.
   • Pour les sujets atteints d'un cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif, ils sont éligibles s'ils ont déjà reçu ou ont été intolérants à au moins deux lignes d'hormonothérapies (y compris le traitement adjuvant et/ou métastatique), ou sont des candidats appropriés pour chimiothérapie (c'est-à-dire lourd fardeau de maladies viscérales).
2. Maladie mesurable selon RECIST 1.1, ou maladie osseuse évaluable, c'est-à-dire lésions osseuses lytiques ou mixtes (c'est-à-dire lytique + sclérotique) en l'absence de lésion mesurable. Se référer à la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
3. Homme ou femme d'âge ≥ 18 ans.
4. Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2.

5. Doit avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • Hématologique - Nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL

     - Plaquettes ≥75 000/mcL

     - Hémoglobine ≥ 9 g/dL

   • Rénal

     • Créatinine ≤ 1,5X LSN ou
     • Clairance de la créatinine (ClCr) mesurée ou calculée ≥ 30 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X ULN [la ClCr doit être calculée selon la norme institutionnelle ; Le GFR peut également être utilisé à la place de la créatinine ou du CrCl]

   • Hépatique

     • Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN ou pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 X LSN, bilirubine directe ≤ LSN
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5X LSN

   • Coagulation

     • PT et PTT ≤ 1,5X LSN ; les sujets recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants à la discrétion de l'investigateur.
     • RIN ≤ 1,5 ; Les patients recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si leur INR est stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité à la discrétion de l'investigateur.
6. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant l'administration du C1D1.
7. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué à la section 8.1.10, être chirurgicalement stérile ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude et 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an. Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude et 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. L'abstinence est acceptable si c'est la contraception établie et préférée pour le sujet.

8. A rempli l'exigence de dépistage d'une biopsie au trocart ou à l'emporte-pièce d'une lésion tumorale conformément à la section 5 (tissu osseux non acceptable). La biopsie de la tumeur du sein ou d'autres zones régionales est acceptable (c.-à-d. ganglions lymphatiques, lésions cutanées).

   • Les sujets qui ne sont pas en mesure de répondre à l'exigence de dépistage d'une biopsie tumorale en raison d'une tumeur inaccessible, d'un problème de sécurité du sujet ou d'une maladie osseuse uniquement peuvent soumettre un échantillon de tumeur archivé provenant d'une tumeur primaire ou d'une biopsie métastatique collectée dans les 12 mois suivant le consentement.
   • Les sujets qui refusent la biopsie tumorale peuvent soumettre un échantillon de tumeur archivé comme spécifié ci-dessus (dans les 12 mois suivant le consentement) uniquement après l'approbation du promoteur-investigateur.
9. Capacité à comprendre et volonté de signer le document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion

Les sujets ne doivent répondre à aucun des critères suivants :

1. Chimiothérapie antérieure dans les 3 semaines, thérapie par petites molécules ciblées ou radiothérapie antérieure dans les 2 semaines, ou anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur pour un traitement antinéoplasique direct dans les 4 semaines précédant le cycle 1 jour 1.

2. Non récupéré (c'est-à-dire ≤ grade 1) d'événements indésirables dus à des agents précédemment administrés.

   o Remarque : les sujets atteints de neuropathie ou d'alopécie de grade ≤ 2, quel que soit leur grade, sont une exception et peuvent être admissibles à l'étude.

3. Plus de trois lignes de chimiothérapie antérieures pour une maladie métastatique HER2 négative ou pour une maladie localement avancée qui ne se prête pas à la résection.

   o Remarque : les schémas non chimiothérapeutiques ne comptent pas comme des lignes antérieures (ex : hormonaux, produits biologiques)

4. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé contre un autre récepteur des cellules T co-inhibiteur (par ex. CTLA-4, OX-40, CD137) ou a participé à un ou plusieurs essais Merck MK-3475 et a reçu MK-3475 dans le cadre d'un protocole thérapeutique.
5. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant le cycle 1 Jour 1
6. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant le cycle 1 jour 1.
7. A reçu tout autre agent expérimental dans les 4 semaines suivant le cycle 1, jour 1 du traitement à l'étude.

8. Métastases actives connues ou symptomatiques du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse, comme indiqué par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive.

   o Remarque : les sujets présentant des métastases du SNC traitées sont éligibles s'ils sont asymptomatiques, n'ont pas besoin de stéroïdes, n'ont pas besoin d'anticonvulsivants et une étude radiographique stable du SNC ne montrant aucun œdème vasogénique significatif ≥ 4 semaines depuis la fin de la radiothérapie et ≥ 2 semaines depuis l'arrêt de la stéroïdes.

9. Antécédents de réaction allergique connue au paclitaxel
10. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant .
11. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le paclitaxel est un agent pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le paclitaxel, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le paclitaxel. Ces risques potentiels s'appliquent également au pembrolizumab utilisé dans cette étude.
12. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de trouble d'immunodéficience acquise (SIDA) connu. Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le paclitaxel et le pembrolizumab. De plus, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire.
13. A une infection active connue par l'hépatite B ou l'hépatite C.

14. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

    o La thérapie de remplacement (c'est-à-dire la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

15. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui a progressé ou a nécessité un traitement actif au cours des 5 dernières années.

    o Remarque : les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.

16. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
17. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
18. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
19. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le cycle 1 Jour 1 du traitement à l'étude. o Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.