Badanie pilotażowe Paclitaxel Plus Pembrolizumab w przerzutowym raku piersi HER2-ujemnym (PePPy)

Kryteria przyjęcia

Przedmioty muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie HER2-ujemnego raka piersi z przerzutami lub miejscowo zaawansowanej choroby niekwalifikującej się do resekcji.

   • Dostępny status ER i PR z próbki guza z guzem(ami) z dodatnim lub ujemnym receptorem hormonalnym.
   • Pacjentki z rakiem piersi z przerzutami z obecnością receptorów hormonalnych i HER2-ujemnym kwalifikują się, jeśli otrzymały już co najmniej dwie linie terapii hormonalnej lub nie tolerowały ich (w tym leczenia uzupełniającego i/lub z przerzutami) lub są odpowiednimi kandydatami do chemioterapia (tj. duże obciążenie chorobami trzewnymi).
2. Choroba mierzalna wg RECIST 1.1 lub możliwa do oceny choroba kości, tj. zmiany kostne, które są lityczne lub mieszane (tj. lityczny + sklerotyczny) przy braku mierzalnej zmiany. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
3. Wiek mężczyzny lub kobiety ≥18 lat.
4. Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2.

5. Musi mieć prawidłową funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Hematologiczne - Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/mcL

     - Płytki krwi ≥75 000/ml

     - Hemoglobina ≥ 9 g/dl

   • Nerkowy

     • Kreatynina ≤ 1,5X GGN lub
     • Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5X ULN [CrCl należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji; GFR można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl]

   • Wątrobiany

     • Bilirubina całkowita ≤1,5X ULN lub u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5X ULN, bilirubina bezpośrednia ≤ULN
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X GGN

   • Koagulacja

     • PT i PTT ≤ 1,5X GGN; pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli PT lub PTT mieści się w terapeutycznym zakresie zamierzonego zastosowania antykoagulantów według uznania badacza.
     • INR ≤ 1,5; Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli ich INR jest stabilny i mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji według uznania badacza.
6. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed otrzymaniem C1D1.
7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w sekcji 8.1.10, być chirurgicznie sterylny lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania i 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii i 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to ustalona i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

8. Spełnił wymagania przesiewowe dotyczące biopsji gruboigłowej lub punktowej zmiany nowotworowej zgodnie z sekcją 5 (tkanka kostna niedopuszczalna). Dopuszczalna jest biopsja guza piersi lub innych okolic (tj. węzły chłonne, zmiany skórne).

   • Pacjenci, którzy nie są w stanie spełnić wymogu przesiewowego biopsji guza z powodu niedostępnego guza, obaw związanych z bezpieczeństwem uczestnika lub choroby obejmującej wyłącznie kości, mogą przedłożyć zarchiwizowaną próbkę guza z biopsji guza pierwotnego lub przerzutów pobranych w ciągu 12 miesięcy od wyrażenia zgody.
   • Osoby, które odmówią biopsji guza, mogą przedłożyć zarchiwizowane próbki guza, jak określono powyżej (w ciągu 12 miesięcy od wyrażenia zgody) wyłącznie po zatwierdzeniu przez sponsora-badacza.
9. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia

Przedmioty nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

1. Wcześniejsza chemioterapia w ciągu 3 tygodni, wcześniejsza ukierunkowana terapia drobnocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 2 tygodni lub wcześniejsze przeciwciało monoklonalne przeciwnowotworowe (mAb) do bezpośredniego leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.

2. Brak wyzdrowienia (tj. ≤ stopień 1) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanymi środkami.

   o Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 lub łysieniem dowolnego stopnia stanowią wyjątek i mogą kwalifikować się do badania.

3. Więcej niż trzy wcześniejsze linie chemioterapii z powodu choroby przerzutowej HER2-ujemnej lub choroby miejscowo zaawansowanej, która nie podlega resekcji.

   o Uwaga: Schematy inne niż chemioterapia nie liczą się jako wcześniejsze linie (np. hormony, leki biologiczne)

4. Był wcześniej leczony lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub lekiem skierowanym na inny koinhibitor receptora limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137) lub brał udział w badaniach Merck MK-3475 i otrzymał MK-3475 jako część protokołu terapii.
5. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed 1. dniem cyklu 1
6. Przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.
7. Otrzymał jakiekolwiek inne badane środki w ciągu 4 tygodni od dnia 1 cyklu 1 badanej terapii.

8. Znane aktywne niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i/lub postępujący wzrost.

   o Uwaga: pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN kwalifikują się, jeśli nie wykazują objawów, nie wymagają sterydów ani leków przeciwdrgawkowych, a stabilne badanie radiologiczne OUN wykazujące brak istotnego obrzęku naczyniopochodnego ≥ 4 tygodnie od zakończenia radioterapii i ≥ 2 tygodnie od zaprzestania steroidy.

9. Historia znanej reakcji alergicznej na paklitaksel
10. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badacza .
11. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ paklitaksel jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki paklitakselem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona paklitakselem. Te potencjalne zagrożenia dotyczą również pembrolizumabu stosowanego w tym badaniu.
12. Ma znaną historię ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) lub znane zaburzenie nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z paklitakselem i pembrolizumabem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku.
13. Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.

14. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

    o Terapia zastępcza (tj. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

15. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat.

    o Uwaga: Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ.

16. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
17. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
18. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
19. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od dnia 1 cyklu 1 badanej terapii. o Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi, atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.