离体胎儿脊柱裂的胎儿镜修复

脊柱裂是一种先天性异常，由胚胎发育 22 至 28 天之间的神经管闭合不全所致。 它的发病率约为每 10,000 名新生儿中有 2-4 例，被认为是最常见的与生命相容的先天性中枢神经系统异常 (CDC)。 开放性脊柱裂可以表现为没有覆盖物的扁平缺损（脊髓劈裂症），它可能有膜状覆盖物（脊膜膨出），或者液体可能被挤出到充满液体的囊中（脊髓脊膜膨出或 MMC）。 脊柱裂可导致终生后遗症，这是由于脊髓异常在胎儿期对神经系统造成额外损伤的结果。 脑干向下移位导致后脑疝和胎儿期 Chiari II 畸形，导致非交通性脑积水。 同时，对暴露的神经元件的宫内损伤会导致神经功能障碍。

尽管护理和技术得到改善，受影响个体的 2 年生存率为 75%。 脑积水是否需要脑室腹腔分流术与病变的程度有关，对于胸腰椎病变，其范围在 88-97% 之间。 分流器放置本身与阻塞、感染和移位等并发症相关，早在出生后的第一年就需要反复进行分流器修复。 大多数 (75%) 脑积水患者有 Arnold-Chiari II 畸形（后脑疝、脑干异常和小后颅窝）的放射学证据，这些畸形与呼吸暂停、吞咽困难、四肢瘫痪、平衡问题、和协调困难。 病变水平也与功能性运动水平相关；一般来说，坐在轮椅上的比率从骶骨病变的 17% 增加到胸段病变患者的 90%。 几乎 90% 的脊柱裂婴儿需要对足部畸形进行干预才能进行负重活动。 肠道和泌尿道并发症很常见，虽然患有脊柱裂的儿童可以达到正常智力，但他们面临神经认知和语言困难的风险，这可能会影响学习成绩和独立生活的能力。 后天残疾往往会增加到成年期，并归因于意外死亡率很高。 总体而言，最常见的脊柱裂形式是与脑积水、下肢麻痹以及肠和膀胱功能障碍相关的 MMC。

MMC 在出生时发生的最终神经功能缺陷被认为源于两种机制。 首先，相对正常的脊髓存在解剖学异常，然后由于羊水暴露、直接创伤、流体动力压力或这些因素的组合而受到宫内环境的二次损伤。 这种“双重打击假说”是基于这样的观察，即随着妊娠的进展，患有 MMC 的胎儿会出现进行性神经损伤，并导致出生时不可逆的神经损伤。 改善因暴露于子宫内环境造成的继发性损伤的潜在能力产生了胎儿手术修复 MMC 的概念。

几乎所有妊娠 14-20 周的 MMC 伴 Chiari II 畸形的产前诊断都可以通过超声确定，并且在妊娠中期诊断的敏感性为 97%，特异性为 100%。 因此，可以在妊娠早期确定产前修复的潜在候选者，从而留出足够的时间进行详细的解剖学评估、基因检查和多学科患者咨询。

由于与这种情况相关的终生发病率以及准确进行脊柱裂产前诊断的能力，因此构想了宫内手术以改善结果的想法。 早期的动物研究和随后的人体试点研究为脊髓脊膜膨出管理研究（MOMS 试验）奠定了基础。 虽然动物模型支持二次打击理论的概念和子宫内修复后神经功能改善的原理，但这些发现不能直接外推到人类应用。 美国国立卫生研究院 (NIH) 赞助了一项多中心随机 MOMS 试验，该试验比较了产前 MMC 修复与标准产后管理之间的结果。 产前 MMC 修复在 19-25 6/7 周胎龄之间进行。 胎儿修复涉及类似于新生儿手术的两到三层闭合。 神经基板与周围组织急剧分离。 然后将硬脑膜和肌筋膜瓣重新靠近神经基板。 然后使用连续缝合来闭合皮肤。 覆盖必须完全“防水”以防止脑脊液通过 MMC 缺损泄漏导致后脑疝，以防止羊水暴露损害 MMC 缺损中的神经组织。 子宫分两层闭合（连续闭合和间断缝合），然后用网膜瓣覆盖。 产前 MMC 修复后，患者留在胎儿手术中心附近，直到剖宫产分娩。

该研究表明，产前 MMC 修复与分流率和后脑疝的显着降低有关，并产生更好的运动结果。 在产前手术组中，32% 的功能性运动水平比解剖水平好两个或更多个水平，11% 比解剖水平好一个水平，而分别为 12% 和 9%。

胎儿产前手术的主要风险包括绒毛膜羊膜分离（26% 对 0%，p < 0.001）、羊膜自发破裂（46 对 8% p < 0.001）和自发性早产伴早产（38对比 14%，p

产前 MMC 修复与显着的母体风险相关，包括肺水肿 (6%) 和分娩时输血 (9%)。 在 25% 的女性和 1% 的女性中观察到子宫切开术变薄和子宫裂开。 此外，女性在未来怀孕时有 14% 的风险出现疤痕裂开，并且总是需要剖宫产分娩。 这些并发症发生率增加的原因与开放式胎儿手术的性质有关，它涉及多方面的侵入性方法，包括母体剖腹手术、大子宫切开术和子宫边缘吻合器，以及开放胎儿修复脊柱裂缺损可能涉及对胎儿进行长时间的操作和暴露。 然而，MOMS 试验证明了显着的胎儿和新生儿益处。 虽然孕产妇风险仍然很大，但产前 MMC 修复已被美国接受为公认的护理标准。

胎儿内窥镜手术在过去几十年里发展迅速，许多胎儿治疗中心现在能够在子宫内进行许多复杂的手术。 由于 fetoscopy 提供了一种比开放式胎儿手术侵入性更小的治疗选择，因此已经进行了多项努力来开发这种用于 MMC 修复的技术，目的是在避免显着的产妇发病率的同时复制对胎儿有益的效果。 已经报道了胎儿镜下修复 MMC 的动物和人体实验经验，显示了用补片、密封剂或完全修复覆盖缺损的可行性。 这些胎儿镜修复通常使用至少两个端口进行。 由于复杂的手术操作，特别是当进行补片闭合时，手术时间长并且与显着的产科发病率相关。

与提高执行胎儿镜修复能力相关的操作是宫内吹入二氧化碳。 这为外科医生提供了一个干燥的工作区域来执行闭合。 约翰霍普金斯胎儿治疗中心的胎儿治疗团队此前曾在需要干燥手术环境的情况下使用宫内二氧化碳 (CO2) 吹气。 最近，贝勒医学院/德克萨斯儿童胎儿中心使用外化方法描述了在 CO2 吹气下进行胎儿镜 MMC 修复的双端口技术。 该技术采用剖腹手术将子宫外置，然后无论胎盘位置如何，都可以通过两个手术端口进行定位。 在给予 CO2 吹气和胎儿麻醉后，在使用褥式缝合尖锐解剖基板后进行 MMC 修复。 这种方法旨在降低产妇的产科风险，同时保留胎儿的益处。

该技术采用 8-12 mmHg 的低压子宫 CO2 膨胀。 此外，由于更好地接触胎儿、能够将胎儿操纵到所需位置的能力以及外置母体子宫导致的更好的端口放置，神经管修复明显更快是可能的。 因此，只需要两个端口，这些端口可以缝合到子宫中，从而实现封闭密封并最大限度地减少气体泄漏。 最后，小直径手术器械（Storz 1.5 - 3mm 手术器械）的最新进展允许通过胎儿镜方法进行全面的手术修复。

本研究的目的是评估在约翰霍普金斯医院进行胎儿镜下脊柱裂修复术的可行性，以及采用这种方法后胎儿和母体的结局。