Fetoskopische Reparatur der isolierten fötalen Spina bifida

Spina bifida ist eine angeborene Anomalie, die aus einem unvollständigen Verschluss des Neuralrohrs zwischen dem 22. und 28. embryologischen Tag resultiert. Die Inzidenz beträgt etwa 2-4 Fälle pro 10.000 Geburten und gilt als die häufigste angeborene Anomalie des zentralen Nervensystems, die mit dem Leben vereinbar ist (CDC). Offene Spina bifida kann sich als flacher Defekt ohne Abdeckung (Myeloschisis) darstellen, sie kann eine membranartige Abdeckung haben (Meningozele) oder die Flüssigkeit kann in einen mit Flüssigkeit gefüllten Sack (Myelomeningozele oder MMC) extrudiert werden. Spina bifida kann zu lebenslangen Folgen führen, die das Ergebnis einer zusätzlichen Schädigung des Nervensystems sind, die während des fötalen Lebens als Folge der Anomalie im Rückenmark auftritt. Die Abwärtsverschiebung des Hirnstamms führt zu einem Hinterhirnbruch und der Chiari-II-Fehlbildung während des fötalen Lebens, was zu einem nicht kommunizierenden Hydrozephalus führt. Gleichzeitig führt eine intrauterine Verletzung exponierter neuraler Elemente zu einer neurologischen Dysfunktion.

Trotz verbesserter Pflege und Technologie beträgt die 2-Jahres-Überlebensrate der betroffenen Personen 75 %. Die Notwendigkeit eines ventrikuloperitonealen Shunts bei Hydrozephalie hängt von der Höhe der Läsion ab und liegt bei thorakolumbalen Läsionen zwischen 88 und 97 %. Die Shunt-Platzierung an und für sich ist mit Komplikationen wie Obstruktion, Infektion und Verschiebung verbunden, die bereits im ersten Lebensjahr wiederholte Shunt-Revisionen erfordern. Die Mehrheit (75 %) der Patienten mit Hydrozephalie haben radiologische Hinweise auf die Arnold-Chiari-II-Fehlbildung (Herniation des Hinterhirns, Anomalien des Hirnstamms und kleine hintere Schädelgrube), die mit Symptomen von Apnoe, Schluckbeschwerden, Quadriparese, Gleichgewichtsstörungen, und Koordinationsschwierigkeiten. Das Läsionsniveau korreliert auch mit dem funktionellen motorischen Niveau; Im Allgemeinen steigt die Rollstuhlfahrerquote von 17 % bei sakralen Läsionen auf 90 % der Patienten mit Läsionen auf Brusthöhe. Fast 90 % der Säuglinge mit Spina bifida benötigen einen Eingriff wegen einer Fußdeformität, um Aktivitäten mit Gewichtsbelastung zu ermöglichen. Darm- und Harnwegskomplikationen sind häufig, und obwohl Kinder mit Spina bifida eine normale Intelligenz erreichen können, sind sie einem Risiko für neurokognitive und sprachliche Schwierigkeiten ausgesetzt, die die schulischen Leistungen und die Fähigkeit, unabhängig zu leben, beeinträchtigen könnten. Die erworbenen Behinderungen nehmen tendenziell bis ins Erwachsenenalter zu und werden einer hohen Rate unerwarteter Todesfälle zugeschrieben. Insgesamt ist die häufigste Form der Spina bifida die MMC, die mit Hydrozephalie, Lähmungen der unteren Extremitäten und Darm- und Blasenfunktionsstörungen einhergeht.

Es wird angenommen, dass das endgültige neurologische Defizit, das bei MMC auftritt und bei der Geburt festgestellt wird, auf zwei Mechanismen zurückzuführen ist. Erstens gibt es eine anatomische Anomalie eines relativ normalen Rückenmarks, das dann sekundär durch die intrauterine Umgebung durch Aussetzen von Fruchtwasser, direktes Trauma, hydrodynamischen Druck oder eine Kombination davon geschädigt wird. Diese "Zwei-Treffer-Hypothese" basiert auf der Beobachtung, dass sich bei Föten mit MMC mit fortschreitender Schwangerschaft progressive neurologische Schäden entwickeln und zu irreversiblen neurologischen Schäden bei der Geburt führen. Die potenzielle Fähigkeit, sekundäre Schäden zu lindern, die durch die Exposition gegenüber der Umgebung im Mutterleib verursacht wurden, führte zu dem Konzept der fötalen Chirurgie zur MMC-Reparatur.

Die vorgeburtliche Diagnose von MMC mit Chiari-II-Malformation kann in fast allen Fällen zwischen der 14. und 20. Schwangerschaftswoche sonographisch festgestellt werden und ist im zweiten Trimenon zu 97 % sensitiv und zu 100 % spezifisch. Dementsprechend können potenzielle Kandidaten für eine vorgeburtliche Reparatur früh in der Schwangerschaft identifiziert werden, wobei genügend Zeit für eine detaillierte anatomische Bewertung, genetische Aufarbeitung und multidisziplinäre Patientenberatung bleibt.

Aufgrund der lebenslangen Morbidität, die mit der Erkrankung verbunden ist, und der Möglichkeit, eine pränatale Diagnose der Spina bifida genau zu stellen, wurde die Idee einer In-utero-Operation zur Verbesserung der Ergebnisse entwickelt. Frühe Tierstudien und nachfolgende Pilotstudien am Menschen legten den Grundstein für die Management of Myelomeningocele-Studie (MOMS-Studie). Während die Tiermodelle das Konzept der Two-Hit-Theorie und das Prinzip der verbesserten neurologischen Funktion nach einer Reparatur im Uterus unterstützten, konnten diese Ergebnisse nicht direkt auf die Anwendung beim Menschen übertragen werden. Die National Institutes of Health (NIH) sponserten die multizentrische randomisierte MOMS-Studie, in der die Ergebnisse zwischen pränataler MMC-Reparatur und postnataler Standardbehandlung verglichen wurden. Die pränatale MMC-Reparatur wurde zwischen 19-25 6/7 Wochen Gestationsalter durchgeführt. Die fetale Reparatur beinhaltet einen zwei- bis dreischichtigen Verschluss, ähnlich der Neugeborenenchirurgie. Die neurale Plakode ist scharf vom umgebenden Gewebe abgesetzt. Die Dura und die myofaszialen Lappen werden dann über der neuralen Plakode wieder angenähert. Anschließend wird die Haut mit einer fortlaufenden Naht verschlossen. Die Abdeckung muss vollständig "wasserdicht" sein, um das Austreten von Cerebrospinalflüssigkeit durch den MMC-Defekt zu verhindern, was zu einem Rautenhirnbruch führt, um eine Exposition gegenüber Fruchtwasser zu verhindern, die das neurale Gewebe im MMC-Defekt schädigt. Der Uterus wurde zweilagig verschlossen (laufender Verschluss und unterbrochene Haltenähte) und anschließend mit einem Netzlappen abgedeckt. Nach der pränatalen MMC-Reparatur blieben die Patientinnen bis zur Entbindung per Kaiserschnitt in der Nähe des Zentrums für fetale Chirurgie.

Die Studie zeigte, dass die pränatale MMC-Reparatur mit einer signifikant geringeren Rate an Shunts und Hinterhirnhernien assoziiert war und zu besseren motorischen Ergebnissen führte. In der Gruppe der vorgeburtlichen Chirurgie war die funktionelle motorische Ebene bei 32 % um zwei oder mehr Stufen besser als die anatomische Ebene und bei 11 % um eine Stufe besser, verglichen mit 12 % bzw. 9 %.

Zu den Hauptrisiken pränataler Operationen für den Fötus gehören eine Chorioamnionmembrantrennung (26 % vs. 0 %, p < 0,001), ein spontaner Blasensprung (46 vs. 8 %, p < 0,001) und spontane vorzeitige Wehen mit Frühgeburt (38 vs. 14 %, S

Die pränatale MMC-Reparatur ist mit erheblichen Risiken für die Mutter verbunden, darunter Lungenödem (6 %) und Bluttransfusion bei der Geburt (9 %). Ausdünnung der Hysterotomie wurde bei 25 % der Frauen und Uterusdehiszenz und 1 % der Frauen beobachtet. Darüber hinaus haben Frauen bei zukünftigen Schwangerschaften ein 14-prozentiges Risiko für eine Narbendehiszenz und müssen ausnahmslos per Kaiserschnitt entbunden werden. Der Grund für die erhöhte Inzidenz dieser Komplikationen hängt mit der Art des offenen fetalen Eingriffs zusammen, der einen facettenreichen invasiven Ansatz beinhaltet, einschließlich mütterlicher Laparotomie, großer Hysterotomie mit Uterusrandklammerung und offener fetaler Reparatur des Spina bifida-Defekts, der auftreten kann beinhalten Manipulation und Exposition des Fötus für eine beträchtliche Zeitspanne. Dennoch zeigte die MOMS-Studie einen signifikanten Nutzen für den Fötus und das Neugeborene. Während die mütterlichen Risiken nach wie vor erheblich sind, wurde die vorgeburtliche MMC-Reparatur in den Vereinigten Staaten als anerkannter Behandlungsstandard eingeführt.

Die fetale endoskopische Chirurgie hat sich in den letzten Jahrzehnten schnell weiterentwickelt und viele fetale Therapiezentren sind nun in der Lage, eine Reihe komplizierter Eingriffe innerhalb der Gebärmutter durchzuführen. Da die Fetoskopie eine weniger invasive therapeutische Option bietet als die offene Fetalchirurgie, wurden mehrere Anstrengungen unternommen, um diese Technik für die MMC-Reparatur zu entwickeln, mit dem Ziel, die vorteilhaften fetalen Wirkungen zu duplizieren und gleichzeitig die signifikante mütterliche Morbidität zu vermeiden. Tier- und humanexperimentelle Erfahrungen mit der fetoskopischen Reparatur von MMC wurden berichtet, die zeigen, dass es möglich ist, den Defekt mit einem Pflaster, einer Versiegelung oder durch eine vollständige Reparatur abzudecken. Diese fetoskopischen Reparaturen werden typischerweise unter Verwendung von mindestens zwei Zugängen durchgeführt. Aufgrund der komplexen chirurgischen Manipulationen, insbesondere wenn Pflasterverschlüsse durchgeführt werden, sind die Operationszeiten lang und mit erheblichen geburtshilflichen Morbiditäten verbunden.

Ein Manöver, das mit einer verbesserten Fähigkeit zur Durchführung einer fetoskopischen Reparatur verbunden ist, ist die intrauterine Insufflation mit Kohlendioxid. Dies stellt einen trockenen Arbeitsbereich für den Chirurgen bereit, um den Verschluss durchzuführen. Das Fetaltherapieteam des Johns Hopkins Center for Fetal Therapy hat zuvor die intrauterine Kohlendioxid (CO2)-Insufflation in Situationen eingesetzt, in denen eine trockene chirurgische Umgebung erforderlich war. Kürzlich wurde vom Baylor College of Medicine/Texas Children's Fetal Center eine Zwei-Port-Technik für die fetoskopische MMC-Reparatur unter CO2-Insufflation unter Verwendung des externalisierten Ansatzes beschrieben. Diese Technik verwendet eine Laparotomie, um den Uterus nach außen zu bringen, der dann unabhängig von der Lage der Plazenta für den Zugang mit zwei chirurgischen Ports positioniert werden kann. Nach CO2-Insufflation und fetaler Anästhesie wird die MMC-Reparatur nach scharfer Dissektion der Plakode mit einer Matratzennaht durchgeführt. Dieser Ansatz soll die geburtshilflichen Risiken der Mutter verringern und gleichzeitig den fetalen Nutzen erhalten.

Die Technik verwendet eine Uterus-CO2-Aufweitung bei niedrigem Druck bei 8-12 mmHg. Darüber hinaus ist aufgrund des verbesserten Zugangs zum Fötus, der Fähigkeit, den Fötus in die erforderliche Position zu manipulieren, und der überlegenen Platzierung des Ports, die sich aus dem nach außen gezogenen Uterus der Mutter ergibt, eine wesentlich schnellere Neuralrohrreparatur möglich. Infolgedessen sind nur zwei Ports erforderlich, und diese können in den Uterus eingenäht werden, was eine geschlossene Abdichtung ermöglicht und das Austreten von Gas minimiert. Schließlich ermöglichen jüngste Fortschritte bei chirurgischen Instrumenten mit kleinem Durchmesser (Storz 1,5–3 mm chirurgische Sets) eine vollständige chirurgische Reparatur über einen fetoskopischen Zugang.

Der Zweck der aktuellen Studie besteht darin, die Durchführbarkeit einer fetoskopischen Spina bifida-Reparatur im Johns Hopkins Hospital und die fetalen und mütterlichen Ergebnisse nach diesem Ansatz zu bewerten.