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测试 AMG 232 (KRT 232) 进入脑癌患者肿瘤的能力

2025年11月12日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

复发性胶质母细胞瘤患者脑组织中 AMG 232 (KRT 232) 浓度和 AMG 232 (KRT 232) 与新诊断胶质母细胞瘤和未甲基化 MGMT 启动子患者联合放疗的 0/I 期研究

该 I 期试验研究了 navtemadlin 在治疗新诊断或复发（复发）胶质母细胞瘤（脑癌）患者时的副作用和最佳剂量。 Navtemadlin 可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 确定复发性胶质母细胞瘤 (GBM) 患者脑和脑相关组织中 navtemadlin (AMG 232 [KRT 232]) 的浓度和浓度变异性。 （第 1 部分）二。 确定 AMG 232 (KRT 232) 与标准放疗相结合的最大耐受剂量 (MTD)，用于新诊断的 GBM 患者携带未甲基化 MGMT 启动子和野生型 TP53。 （第2部分）

次要目标：

I. 确定 AMG 232 (KRT 232) 在复发性 GBM 患者中的安全性和毒性。 （第 1 部分）二。 评估肿瘤增强与浸润组织中 AMG 232 (KRT 232) 浓度的变异性。 （第一部分） 三． 评估 AMG 232 (KRT 232) 对 p21 升高的药效学影响。 （第 1 部分） 确定 AMG 232 (KRT 232) 与放疗 (RT) 同时给予的安全性和作为单一疗法辅助治疗的新诊断 GBM 患者携带未甲基化 MGMT 启动子和野生型 TP53 的安全性。 （第 2 部分）V. 评估 AMG 232 (KRT 232) 暴露及其与药效学 (PD) 对 p21 升高影响的相关性。 （第 2 部分）六。 评估 PD 对血清 MIC-1 升高的影响。 （第2部分）

概要：这是 navtemadlin 的 0 期肿瘤内药代动力学 (PK)/PD 研究，随后是 I 期剂量递增研究。

第 I 部分：复发性胶质母细胞瘤患者接受 navtemadlin (KRT-232) 口服 (PO) 每天一次 (QD)，持续 2 天。 在最后一次给药后 3-6 小时内，患者接受标准护理手术。 恢复后（45 天内），TP53 野生型肿瘤患者在第 1-7 天继续接受 navtemadlin (KRT-232) PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 天重复一次周期。

第二部分：标准护理手术后 6 周内，新诊断的胶质母细胞瘤患者在第 1-6 周期间每天接受放射治疗。 患者还接受每周 2 次（第 2、4 天）、每周 3 次（第 2、3、5 天）、每周 4 次（第 2、3、4、5 天）或每周 5 次的 navtemadlin (KRT-232) PO （第 1-5 天）在放射治疗期间持续 6 周。

第二部分（扩展队列）：患者在第 1-7 天接受 navtemadlin (KRT-232) PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 天重复一次周期。

完成研究治疗后，从停止治疗之日起的头两年，每 2 个月对患者进行一次随访，然后每 6 个月一次，直至死亡。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

32

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国、35233
        • University of Alabama at Birmingham Cancer Center
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • UCLA / Jonsson Comprehensive Cancer Center
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21287
        • Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
      • Boston、Massachusetts、美国、02114
        • Massachusetts General Hospital Cancer Center
    • Michigan
      • Detroit、Michigan、美国、48202
        • Henry Ford Hospital
    • New York
      • New York、New York、美国、10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • North Carolina
      • Winston-Salem、North Carolina、美国、27157
        • Wake Forest University Health Sciences
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • University of Pennsylvania/Abramson Cancer Center
      • Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
        • University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
      • Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
        • UPMC-Shadyside Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 患者必须年满 18 岁或以上
  • 患者的 Karnofsky 表现状态必须 >= 60%（即患者必须能够在偶尔得到他人帮助的情况下照顾自己）
  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/ul
  • 血小板 >= 100,000/ul
  • 血红蛋白 >= 10 g/dL（必要时输血以提高水平，开始后 7 天内不输血）
  • 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN
  • 碱性磷酸酶 < 2.0 x ULN
  • 肌酐 =< 机构 ULN
  • 肌酐清除率 >= 60 ml/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
  • 活化部分凝血活酶时间 (APTT)/部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x 机构 ULN
  • 校正后的 QT 间期 (QTc) =< 470 毫秒（基于一式三份筛选的平均值）
  • 患者必须能够提供书面知情同意书
  • 患者必须在开始治疗后 21 天内进行磁共振成像 (MRI)；患者必须能够耐受含钆的 MRI
  • 在基线 MRI 之前，患者必须维持稳定的皮质类固醇治疗方案（连续 5 天不增加）
  • 有生育能力的女性在进入研究前必须进行阴性血清妊娠试验；有生育能力的女性必须同意在进入研究之前以及在接受最后一剂 AMG 232 (KRT 232) 后 5 周（女性）的研究参与期间使用充分的避孕措施；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 AMG 232 (KRT 232) 给药后 3 个月内使用充分的避孕措施；有效节育的适当方法包括禁欲（男性、女性）；输精管切除术；或含有杀精剂的避孕套（男性）与屏障避孕法、激素避孕或宫内节育器 (IUD)（女性）相结合；双侧输卵管结扎术（女性）
  • 除了已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈、乳房或膀胱原位癌外，患者必须没有并发恶性肿瘤；先前患有恶性肿瘤的患者必须无病 >= 五年
  • 患者必须能够吞咽口服药物
  • 第 1 部分患者（符合手术条件的复发性 GBM）
  • 第 1 部分患者必须有先前经组织学证实的胶质母细胞瘤，该胶质母细胞瘤在放疗 +/- 化疗后进展或复发
  • 第 1 部分患者必须接受由其护理提供者确定的有临床指征的重复手术
  • 第 1 部分患者必须有一份肿瘤组织表格，表明在胶质母细胞瘤诊断时完成并由病理学家签署的初始切除的存档组织的可用性
  • 第 1 部分患者可能有无限数量的先前治疗方案

  • 第 1 部分患者必须已从先前治疗的严重毒性中恢复；之前治疗的以下间隔必须符合条件：

    • 放疗完成后 12 周
    • 亚硝基脲化疗或丝裂霉素 C 后 6 周
    • 非亚硝基脲化疗后 3 周
    • 从任何研究（非食品和药物管理局 [FDA] 批准的）药物开始 4 周
    • 使用 FDA 批准的非细胞毒性药物后 2 周，贝伐单抗/VEGFR 抑制剂（例如厄洛替尼、羟氯喹等）除外
    • 贝伐珠单抗/VEGFR 抑制剂 6 周
  • 第 2 部分患者（新诊断的 GBM）
  • 第 2 部分患者必须患有经组织学证实的胶质母细胞瘤或胶质肉瘤
  • 第 2 部分患者必须在术后即刻恢复
  • Part 2患者肿瘤MGMT甲基化状态必须为unmethylated；常规使用的 MGMT 甲基化测试方法的结果（例如 诱变分离的聚合酶链反应 [MSPCR] 或定量聚合酶链反应 [PCR]）是可以接受的
  • 第 2 部分患者必须出示通过脱氧核糖核酸 (DNA) 测序评估的体细胞组织样本中野生型 (WT) p53 状态的证据
  • 第 2 部分患者之前不得接受过放射疗法、化学疗法、免疫疗法或生物制剂疗法（包括免疫毒素、免疫偶联物、反义、肽受体拮抗剂、干扰素、白细胞介素、肿瘤浸润淋巴细胞 [TIL]、LAK 或基因疗法）或激素疗法治疗他们的脑瘤；允许糖皮质激素治疗

排除标准：

  • 接受任何其他研究药物的患者不符合资格
  • 第 1 部分未恢复至 < 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 与先前治疗相关的 2 级毒性的患者不符合资格
  • 因与 AMG 232 (KRT 232) 具有相似化学或生物成分的化合物而具有超敏反应或过敏反应病史的患者不符合资格；可以参考 AMG 232 (KRT 232) 调查员手册以获取更多信息
  • 使用酶诱导抗癫痫药物 (EIAED) 的患者不符合本方案的治疗条件；患者可能正在服用非酶诱导性抗癫痫药物或未服用任何抗癫痫药物；先前接受过 EIAED 治疗的患者如果在第一次服用 AMG 232 (KRT 232) 之前已经停止使用 EIAED 10 天或更长时间，则可以入组
  • 患者在接受 AMG 232 (KRT 232) 治疗时不得使用草药或非传统药物；受试者在接受第一剂 AMG 232 (KRT 232) 前 30 天内服用的所有草药（例如圣约翰草）和补充剂应由主要研究者审查
  • 不允许使用已知为治疗窗窄的 CYP3A4 底物（如阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、双氢麦角胺、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司或特非那定）或 CYP2C8 底物的药物；患者必须在接受第一剂 AMG 232 (KRT 232) 前至少 14 天改用替代药物；那些不能改用替代药物的患者将被排除在研究之外；请注意，以上药物清单并非详尽无遗；在评估潜在的药物相互作用时，请参考可靠来源，例如 FDA 网站（药物开发和药物相互作用）或 Micromedex
  • 除非申办者批准，否则不允许在研究第 1 天后的 7 天内使用已知会导致 QTc 间期延长的药物进行治疗；允许使用昂丹司琼治疗恶心和呕吐
  • 患者可能未服用华法林、Xa 因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂；注意：允许使用低分子肝素和预防性低剂量华法林； APTT/PTT必须符合纳入标准；服用低剂量华法林的受试者必须密切关注其国际标准化比率 (INR)
  • 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社会状况，不符合资格；排除在研究第 1 天后 2 周内需要静脉注射抗生素的活动性感染患者；研究第 1 天后 6 个月内发生心肌梗塞、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级及更高级别）、不稳定型心绞痛或需要药物治疗的心律失常的患者被排除在外
  • 患有导致无法口服药物的胃肠道 (GI) 疾病、吸收不良综合征、需要静脉营养、影响吸收的先前外科手术、不受控制的炎症性胃肠道疾病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）的患者不符合资格
  • 有出血素质史的患者不符合资格
  • 乙型肝炎表面抗原 (HepBsAg) 阳性、肝炎总核心抗体阳性但 HBsAG 阴性或通过聚合酶链反应 (PCR) 检测可检测到丙型肝炎病毒核糖核酸 (RNA) 的患者不符合资格（筛查通常通过丙型肝炎进行抗体 [HepCAb]，如果 HepCAb 呈阳性，随后通过 PCR 检测丙型肝炎病毒 RNA）
  • 孕妇被排除在本研究之外，因为迄今为止尚未进行评估 AMG 232 (KRT 232) 的生殖毒性的研究； AMG 232 (KRT 232) 在实验室动物中的致畸潜力（如果有的话）是未知的；由于母亲接受 AMG 232 (KRT 232) 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，如果母亲在接受 AMG 232 (KRT 232) 治疗后 1 周内接受 AMG 232 (KRT 232) 治疗，则应停止母乳喂养最后一剂研究药物
  • 由于可能与 AMG 232 (KRT 232) 发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加
  • 计划使用 Novo-TTF (Optune) 的患者不符合资格

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗（MDM2 抑制剂 AMG 232 [KRT-232]）
查看详细说明
程序：磁共振成像
进行核磁共振
其他名称：
  • 核磁共振
  • 磁共振
  • 磁共振成像扫描
  • 医学影像、磁共振/核磁共振
  • 先生
  • 磁共振成像
  • 核磁共振成像扫描
  • 核磁共振成像
  • 磁共振成像 (MRI)
  • 磁共振成像（程序）
  • 结构核磁共振
辐射：放射治疗
接受放射治疗
其他名称：
  • 癌症放疗
  • 能源类型
  • 照射
  • 辐照
  • 辐射
  • 放射治疗，NOS
  • 放疗
  • 转播
  • 治疗、放射
  • 能量类型
程序：生物样本采集
采集血液和组织样本
其他名称：
  • 生物样本采集
  • 收集的生物样本
  • 标本采集
药品：诺维替尼
给定采购订单
其他名称：
  • (3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-((1S)-2-甲基-1-(((1-甲基乙基)磺酰基)甲基）丙基）-2-氧代-3-哌啶乙酸
  • 机枪 232
  • AMG-232
  • 昆仑铁路 232
  • KRT-232
  • KRT232
  • MDM2 抑制剂 KRT-232

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
目标肿瘤间药物浓度在 >= 25 nm 时的药代动力学 (PK) 参数（第 1 部分）
大体时间：长达 5 年
仅当至少一种剂量产生 50% 的 PK 反应率时，试验的第 2 部分才会进行。 如果两种剂量均达到 50% PK 反应率，则将在试验的第 2 部分中研究两种剂量。
长达 5 年
MDM2 抑制剂 AMG 232 (KRT-232) 与伴随放疗联合使用时的最大耐受剂量 (MTD)（第 2 部分）
大体时间：长达 16 周
MTD 将根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版分级的剂量限制毒性来确定（从 2018 年 4 月 1 日开始，5.0 版将用于不良事件报告）。 目标剂量限制毒性 (DLT) 率为 33%。 如果在预先指定的剂量中未达到 MTD，则扩展队列的剂量将是 DLT 率低于 33% 的最高研究剂量。
长达 16 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
不良事件发生率（第 1 部分）
大体时间：最后一次研究药物给药后最多 30 天
由不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版评估（从 2018 年 4 月 1 日开始，5.0 版将用于不良事件报告）。 将用于对毒性和不良事件进行评分。 毒性的严重性和频率将通过测试剂量或使用描述性统计的组合方案制表。 将估计经历 3 级或以上毒性的患者比例以及每种毒性类型的 95% 置信区间。
最后一次研究药物给药后最多 30 天
不良事件发生率（第 2 部分）
大体时间：长达 10 周
由 CTCAE 4.0 版评估（从 2018 年 4 月 1 日开始，5.0 版将用于不良事件报告）。 将用于对毒性和不良事件进行评分。 毒性的严重性和频率将通过测试剂量或使用描述性统计的组合方案制表。 将估计经历 3 级或以上毒性的患者比例以及每种毒性类型的 95% 置信区间。
长达 10 周
肿瘤增强与浸润组织中 MDM2 抑制剂 AMG 232 (KRT-232) 浓度的差异（第 1 部分）
大体时间：长达 5 年
将使用描述性统计数据进行总结。
长达 5 年
组织中的 p21 升高（第 1 部分）
大体时间：长达 5 年
与匹配患者群体中存档肿瘤组织的参考值相比，将被编码为二元结果升高或未升高。 将使用二项分布和 95% 置信区间来估计 p21 升高的患者比例。
长达 5 年
血清中的 MIC-1 升高（第 2 部分）
大体时间：长达 5 年
PK 变量和 MIC-1 的变化将制成表格，并计算每个剂量水平的描述性统计数据（例如，几何平均值和变异系数）。 将使用非参数统计测试技术在不同剂量水平上比较 PK 参数和 MIC-1 变化。
长达 5 年
MDM2 抑制剂 AMG 232 (KRT-232) 暴露（第 2 部分）
大体时间：长达 5 年
通过液相色谱/串联质谱法评估。 本研究将提出 AMG 232 (KRT 232) 的完整药代动力学概况，以评估暴露-反应与各种药效学 (PD) 终点（即 MIC-1 变化、毒性和疗效）的关系。 将确定与 PD 效应对 p21 升高的相关性。
长达 5 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：Eudocia Lee、National Cancer Institute (NCI)

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年7月9日

初级完成 (实际的)

2025年8月15日

研究完成 (实际的)

2025年8月15日

研究注册日期

首次提交

2017年4月10日

首先提交符合 QC 标准的

2017年4月10日

首次发布 (实际的)

2017年4月11日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2025年11月13日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年11月12日

最后验证

2025年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NCI-2017-00568 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • U10CA180821 (美国 NIH 拨款/合同)
  • UM1CA137443 (美国 NIH 拨款/合同)
  • ABTC-1604 (其他标识符：CTEP)
  • ALLIANCE-ABTC-1604

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

NCI 致力于根据 NIH 政策共享数据。 有关如何共享临床试验数据的更多详细信息，请访问 NIH 数据共享政策页面的链接

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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