Тестирование способности AMG 232 (KRT 232) проникать в опухоль у пациентов с раком головного мозга

Критерии включения:

• Пациенты должны быть старше 18 лет.
• Пациенты должны иметь рабочий статус Карновского >= 60% (т. е. пациент должен быть в состоянии позаботиться о себе с периодической помощью других)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 10 г/дл (переливание при необходимости для повышения уровня, никаких переливаний в течение 7 дней после начала)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Щелочная фосфатаза < 2,0 x ВГН
• Креатинин = < институциональная ВГН
• Клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН учреждения
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 470 мс (на основе среднего значения трехкратного скрининга)
• Пациенты должны быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие
• Пациенты должны пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ) в течение 21 дня после начала лечения; пациенты должны быть в состоянии переносить МРТ с гадолинием
• Пациенты должны поддерживать стабильный режим кортикостероидов (без увеличения в течение 5 дней) до исходного МРТ.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование; женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании в течение 5 недель (женщины) после получения последней дозы АМГ 232 (КРТ 232); если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 3 месяца после завершения введения AMG 232 (KRT 232); адекватные методы эффективного контроля над рождаемостью включают половое воздержание (мужчины, женщины); вазэктомия; или презерватив со спермицидом (мужчины) в сочетании с барьерными методами, гормональными противозачаточными средствами или внутриматочной спиралью (ВМС) (женщины); двусторонняя перевязка маточных труб (женщины)
• У пациенток не должно быть сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря; пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе должны быть здоровы в течение >= пяти лет
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать пероральные препараты
• ЧАСТЬ 1 ПАЦИЕНТЫ (ХИРУРГИЧЕСКИ ПОДХОДЯЩАЯ РЕЦИВЕНТНАЯ ГБМ)
• Пациенты части 1 должны иметь предварительно подтвержденную гистологически глиобластому, прогрессирующую или рецидивирующую после лучевой терапии +/- химиотерапии.
• Пациенты части 1 должны пройти повторную операцию, которая клинически показана, как определено их лечащими врачами.
• Пациенты части 1 должны иметь форму опухолевой ткани, указывающую наличие архивной ткани после первоначальной резекции при диагностике глиобластомы, заполненную и подписанную патологоанатомом.
• Пациенты части 1 могут иметь неограниченное количество предшествующих схем терапии.

• Пациенты части 1 должны были оправиться от тяжелой токсичности предшествующей терапии; следующие интервалы от предыдущих процедур необходимы для того, чтобы иметь право на участие:

  • 12 недель после завершения облучения
  • 6 недель после химиотерапии нитромочевиной или митомицином С
  • 3 недели после химиотерапии без нитромочевины
  • 4 недели от любых исследуемых (не одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA]) агентов
  • 2 недели после введения нецитотоксического препарата, одобренного FDA, за исключением ингибиторов бевацизумаба/VEGFR (например, эрлотиниба, гидроксихлорохина и т. д.)
  • 6 недель приема бевацизумаба/ингибиторов VEGFR
• ЧАСТЬ 2 ПАЦИЕНТЫ (НОВАЯ ДИАГНОСТИКА ГБМ)
• Пациенты части 2 должны иметь гистологически подтвержденную глиобластому или глиосаркому.
• Пациенты части 2 должны восстановиться после ближайшего послеоперационного периода.
• Пациенты части 2 должны иметь неметилированный статус метилирования MGMT опухоли; результаты обычно используемых методов тестирования метилирования MGMT (например, мутагенно разделенная полимеразная цепная реакция [MSPCR] или количественная полимеразная цепная реакция [PCR]) приемлемы.
• Часть 2. Пациент должен показать признаки статуса p53 дикого типа (WT) в образцах соматической ткани, оцененные с помощью секвенирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
• Пациенты части 2 не должны ранее получать лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию или терапию биологическими агентами (включая иммунотоксины, иммуноконъюгаты, антисмысловые препараты, антагонисты пептидных рецепторов, интерфероны, интерлейкины, инфильтрирующие опухоль лимфоциты [TIL], LAK или генную терапию) или гормональные терапия опухоли головного мозга; разрешена глюкокортикоидная терапия

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты, не соответствуют критериям
• Пациенты из части 1, которые не выздоровели до уровня токсичности 2 степени < Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE), связанной с предшествующей терапией, не соответствуют требованиям.
• Пациенты с гиперчувствительностью или аллергическими реакциями в анамнезе, приписываемыми соединениям, аналогичным химическому или биологическому составу AMG 232 (KRT 232), не подходят; дополнительную информацию можно найти в брошюре исследователя AMG 232 (KRT 232)
• Пациенты, получающие противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED), не подходят для лечения по этому протоколу; пациенты могут принимать противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты, или не принимать никаких противоэпилептических препаратов; пациенты, ранее получавшие EIAED, могут быть зачислены, если они не принимали EIAED в течение 10 или более дней до первой дозы AMG 232 (KRT 232)
• Пациенты не могут использовать травяные или нетрадиционные лекарства во время терапии AMG 232 (KRT 232); все растительные лекарственные средства (например, зверобой) и добавки, потребляемые субъектом в течение 30 дней до получения первой дозы AMG 232 (KRT 232), должны быть рассмотрены главным исследователем.
• Запрещены препараты, являющиеся субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такие как альфентанил, астемизол, цизаприд, дигидроэрготамин, пимозид, хинидин, сиролимус или терфенадин) или субстраты CYP2C8; пациенты должны быть переведены на альтернативные препараты не менее чем за 14 дней до приема первой дозы АМГ 232 (КРТ 232); те пациенты, которые не могут перейти на альтернативные препараты, будут исключены из исследования; обратите внимание, что приведенный выше список препаратов не является исчерпывающим; обращайтесь к надежным источникам, таким как веб-сайт FDA (Разработка лекарств и взаимодействие лекарств) или Micromedex при оценке потенциальных взаимодействий лекарств.
• Лечение препаратами, о которых известно, что они вызывают удлинение интервала QTc, в течение 7 дней после 1-го дня исследования не допускается, если это не одобрено спонсором; использование ондансетрона разрешено для лечения тошноты и рвоты
• Пациенты не могут принимать варфарин, ингибиторы фактора Ха и прямые ингибиторы тромбина; Примечание: разрешены низкомолекулярный гепарин и профилактический прием низких доз варфарина; АЧТВ/ЧТВ должны соответствовать критериям включения; субъекты, принимающие низкие дозы варфарина, должны тщательно следить за своим международным нормализованным отношением (МНО).
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не допускаются; пациенты с активной инфекцией, требующие внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель после 1-го дня исследования, исключаются; пациенты с инфарктом миокарда в течение 6 месяцев после 1-го дня исследования, симптоматической застойной сердечной недостаточностью (класс III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] и выше), нестабильной стенокардией или сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения, исключаются.
• Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вызывающими неспособность принимать пероральные препараты, синдромом мальабсорбции, потребностью во внутривенном питании, предшествующими хирургическими вмешательствами, влияющими на всасывание, неконтролируемыми воспалительными заболеваниями ЖКТ (например, болезнь Крона, язвенный колит), не подходят.
• Пациенты с геморрагическим диатезом в анамнезе не подходят.
• Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HepBsAg), положительным результатом на антитела к общему ядру гепатита с отрицательным результатом HBsAG или определяемой рибонуклеиновой кислотой (РНК) вируса гепатита С с помощью анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) не подходят (скрининг обычно проводится на гепатит С). антитело [HepCAb], а затем РНК вируса гепатита С с помощью ПЦР, если HepCAb положительный)
• Беременные женщины исключены из этого исследования, так как до настоящего времени не проводилось исследований по оценке репродуктивной токсичности AMG 232 (KRT 232); тератогенный потенциал АМГ 232 (КРТ 232) у лабораторных животных, если таковой имеется, неизвестен; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AMG 232 (KRT 232), грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AMG 232 (KRT 232) в течение 1 недели после получения последняя доза исследуемого препарата
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с AMG 232 (KRT 232); кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.
• Пациенты с запланированным использованием Novo-TTF (Optune) не подходят.