Testando a capacidade do AMG 232 (KRT 232) de entrar no tumor em pacientes com câncer cerebral

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter 18 anos de idade ou mais
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky >= 60% (ou seja, o paciente deve ser capaz de cuidar de si mesmo com ajuda ocasional de outras pessoas)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/ul
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Hemoglobina >= 10 g/dL (transfundir conforme necessário para elevar os níveis, sem transfusões dentro de 7 dias após o início)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Fosfatase alcalina < 2,0 x LSN
• Creatinina =< LSN institucional
• Depuração de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN institucional
• Intervalo QT corrigido (QTc) = < 470 ms (com base na média de triplicados de triagem)
• Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito
• Os pacientes devem fazer ressonância magnética (MRI) dentro de 21 dias após o início do tratamento; os pacientes devem ser capazes de tolerar ressonância magnética com gadolínio
• Os pacientes devem ser mantidos em regime estável de corticosteroides (sem aumento por 5 dias) antes da RM basal
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da entrada no estudo; mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo por 5 semanas (mulheres) após receber a última dose de AMG 232 (KRT 232); se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração de AMG 232 (KRT 232); métodos adequados de controle de natalidade eficaz incluem abstinência sexual (homens, mulheres); vasectomia; ou um preservativo com espermicida (homens) em combinação com métodos de barreira, controle de natalidade hormonal ou dispositivo intra-uterino (DIU) (mulheres); laqueadura tubária bilateral (mulheres)
• Os pacientes não devem ter malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga; pacientes com malignidades prévias devem estar livres de doença por >= cinco anos
• Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais
• PARTE 1 PACIENTES (GBM RECORRENTE CIRURGICAMENTE ELEGÍVEL)
• Os pacientes da parte 1 devem ter glioblastoma anterior histologicamente comprovado que é progressivo ou recorrente após radioterapia +/- quimioterapia
• Os pacientes da Parte 1 devem ser submetidos a cirurgia repetida que é clinicamente indicada conforme determinado por seus prestadores de cuidados
• Os pacientes da Parte 1 devem ter um formulário de tecido tumoral indicando a disponibilidade de tecido arquivado desde a ressecção inicial no momento do diagnóstico de glioblastoma preenchido e assinado por um patologista
• Os pacientes da Parte 1 podem ter um número ilimitado de regimes de terapia anteriores

• Os pacientes da Parte 1 devem ter se recuperado da toxicidade grave da terapia anterior; os seguintes intervalos de tratamentos anteriores são necessários para serem elegíveis:

  • 12 semanas a partir da conclusão da radiação
  • 6 semanas de quimioterapia com nitrosourea ou mitomicina C
  • 3 semanas a partir de uma quimioterapia sem nitrosouréia
  • 4 semanas a partir de qualquer agente experimental (não aprovado pela Food and Drug Administration [FDA])
  • 2 semanas a partir da administração de um agente não citotóxico aprovado pela FDA, exceto inibidores de bevacizumabe/VEGFR (por exemplo, erlotinibe, hidroxicloroquina, etc.)
  • 6 semanas de inibidores de bevacizumabe/VEGFR
• PARTE 2 PACIENTES (GBM RECÉM DIAGNÓSTICO)
• Os pacientes da parte 2 devem ter glioblastoma ou gliossarcoma confirmado histologicamente
• Os pacientes da parte 2 devem ter se recuperado do pós-operatório imediato
• Os pacientes da parte 2 devem ter estado de metilação do tumor MGMT de não metilado; resultados de métodos usados ​​rotineiramente para testes de metilação de MGMT (por exemplo, reação em cadeia da polimerase separada mutagenicamente [MSPCR] ou reação em cadeia da polimerase quantitativa [PCR]) são aceitáveis
• O paciente da parte 2 deve mostrar evidências de estado de p53 de tipo selvagem (WT) em amostras de tecido somático, conforme avaliado por sequenciamento de ácido desoxirribonucleico (DNA)
• Os pacientes da Parte 2 não devem ter recebido radioterapia, quimioterapia, imunoterapia ou terapia com agentes biológicos (incluindo imunotoxinas, imunoconjugados, antisense, antagonistas de receptores peptídicos, interferons, interleucinas, linfócitos infiltrantes tumorais [TIL], LAK ou terapia gênica) ou terapia hormonal terapia para o tumor cerebral; a terapia com glicocorticóides é permitida

Critério de exclusão:

• Os pacientes que recebem qualquer outro agente experimental não são elegíveis
• Os pacientes da Parte 1 que não se recuperaram para toxicidades de grau 2 < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) relacionadas à terapia anterior não são elegíveis
• Pacientes com história de hipersensibilidade ou reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AMG 232 (KRT 232) são inelegíveis; a brochura do investigador AMG 232 (KRT 232) pode ser consultada para mais informações
• Pacientes em uso de drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAED) não são elegíveis para tratamento neste protocolo; os pacientes podem estar tomando medicamentos antiepilépticos não indutores de enzimas ou não estar tomando nenhum medicamento antiepiléptico; pacientes previamente tratados com EIAED podem ser inscritos se estiverem fora do EIAED por 10 dias ou mais antes da primeira dose de AMG 232 (KRT 232)
• Os pacientes não podem usar medicamentos fitoterápicos ou não tradicionais durante o tratamento com AMG 232 (KRT 232); todos os medicamentos fitoterápicos (por exemplo, erva de São João) e suplementos consumidos pelo sujeito nos 30 dias anteriores ao recebimento da primeira dose de AMG 232 (KRT 232) devem ser revisados ​​pelo investigador principal
• Medicamentos conhecidos por serem substratos do CYP3A4 com janelas terapêuticas estreitas (como alfentanil, astemizol, cisaprida, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, sirolimus ou terfenadina) ou substratos do CYP2C8 não são permitidos; os pacientes devem mudar para medicamentos alternativos pelo menos 14 dias antes de receber a primeira dose de AMG 232 (KRT 232); os pacientes que não puderem mudar para medicamentos alternativos serão excluídos do estudo; observe que a lista de medicamentos acima não é exaustiva; consulte fontes confiáveis, como o site da FDA (desenvolvimento de medicamentos e interações medicamentosas) ou Micromedex ao avaliar possíveis interações medicamentosas
• O tratamento com medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QTc dentro de 7 dias do dia 1 do estudo não é permitido, a menos que aprovado pelo patrocinador; o uso de ondansetron é permitido para o tratamento de náuseas e vômitos
• Os pacientes podem não estar em uso de varfarina, inibidores do fator Xa e inibidores diretos da trombina; Observação: heparina de baixo peso molecular e varfarina profilática em baixa dose são permitidas; APTT/PTT deve atender aos critérios de inclusão; os indivíduos que tomam varfarina em dose baixa devem ter sua razão normalizada internacional (INR) acompanhada de perto
• Pacientes com doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, são inelegíveis; pacientes com infecção ativa que requerem antibióticos IV dentro de 2 semanas do dia 1 do estudo são excluídos; pacientes com infarto do miocárdio dentro de 6 meses do dia 1 do estudo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe III e superior), angina instável ou arritmia cardíaca que requer medicação são excluídos
• Pacientes com doença do trato gastrointestinal (GI) causando incapacidade de tomar medicação oral, síndrome de má absorção, necessidade de alimentação intravenosa, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, doença inflamatória GI descontrolada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa) não são elegíveis
• Pacientes com história de diátese hemorrágica são inelegíveis
• Pacientes com antígeno de superfície de hepatite B positivo (HepBsAg), anticorpo de núcleo total de hepatite positivo com HBsAG negativo ou ácido ribonucléico (RNA) detectável do vírus da hepatite C por um ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) são inelegíveis (a triagem geralmente é feita por hepatite C anticorpo [HepCAb], seguido de RNA do vírus da hepatite C por PCR se HepCAb for positivo)
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo, pois nenhum estudo avaliando a toxicidade reprodutiva do AMG 232 (KRT 232) foi realizado até o momento; o potencial teratogênico do AMG 232 (KRT 232) em animais de laboratório, se houver, é desconhecido; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AMG 232 (KRT 232), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AMG 232 (KRT 232) até 1 semana após receber o última dose do medicamento do estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com AMG 232 (KRT 232); além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula
• Pacientes com uso planejado de Novo-TTF (Optune) não são elegíveis