Prueba de la capacidad de AMG 232 (KRT 232) para ingresar al tumor en pacientes con cáncer cerebral

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener 18 años de edad o más.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky >= 60 % (es decir, el paciente debe ser capaz de cuidar de sí mismo con la ayuda ocasional de otros)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1.500/ul
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Hemoglobina >= 10 g/dL (transfundir según sea necesario para elevar los niveles, sin transfusiones dentro de los 7 días posteriores al inicio)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional
• Fosfatasa alcalina < 2,0 x LSN
• Creatinina =< ULN institucional
• Aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x ULN institucional
• Intervalo QT corregido (QTc) =< 470 mseg (basado en el promedio de triplicados de detección)
• Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben someterse a una resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento; los pacientes deben ser capaces de tolerar la resonancia magnética con gadolinio
• Los pacientes deben mantenerse con un régimen de corticosteroides estable (sin aumento durante 5 días) antes de la resonancia magnética inicial
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio; las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la participación en el estudio hasta 5 semanas (mujeres) después de recibir la última dosis de AMG 232 (KRT 232); si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración de AMG 232 (KRT 232); los métodos adecuados de control de la natalidad efectivo incluyen la abstinencia sexual (hombres, mujeres); vasectomía; o un condón con espermicida (hombres) en combinación con métodos de barrera, anticonceptivos hormonales o dispositivo intrauterino (DIU) (mujeres); ligadura de trompas bilateral (mujeres)
• Los pacientes no deben tener neoplasias malignas concurrentes, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de piel o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga tratados curativamente; los pacientes con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante >= cinco años
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales.
• PARTE 1 PACIENTES (GBM RECURRENTE ELEGIBLE QUIRÚRGICAMENTE)
• Los pacientes de la Parte 1 deben tener glioblastoma histológicamente probado que sea progresivo o recurrente después de radioterapia +/- quimioterapia
• Los pacientes de la Parte 1 deben someterse a una cirugía repetida que esté clínicamente indicada según lo determinen sus proveedores de atención
• Los pacientes de la Parte 1 deben tener un formulario de tejido tumoral que indique la disponibilidad de tejido archivado de la resección inicial en el momento del diagnóstico de glioblastoma completado y firmado por un patólogo
• Los pacientes de la Parte 1 pueden tener un número ilimitado de regímenes de terapia anteriores

• Los pacientes de la Parte 1 deben haberse recuperado de la toxicidad grave de la terapia anterior; Se requieren los siguientes intervalos de tratamientos anteriores para ser elegible:

  • 12 semanas desde la finalización de la radiación
  • 6 semanas de quimioterapia con nitrosourea o mitomicina C
  • 3 semanas de una quimioterapia sin nitrosourea
  • 4 semanas desde cualquier agente en investigación (no aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA])
  • 2 semanas desde la administración de un agente no citotóxico aprobado por la FDA, excepto bevacizumab/inhibidores de VEGFR (p. ej., erlotinib, hidroxicloroquina, etc.)
  • 6 semanas de bevacizumab/inhibidores de VEGFR
• PARTE 2 PACIENTES (GBM RECIENTEMENTE DIAGNOSTICADO)
• Los pacientes de la Parte 2 deben tener glioblastoma o gliosarcoma histológicamente confirmados
• Los pacientes de la Parte 2 deben haberse recuperado del período postoperatorio inmediato.
• Los pacientes de la Parte 2 deben tener un estado de metilación de MGMT tumoral de no metilado; resultados de los métodos utilizados de forma rutinaria para las pruebas de metilación de MGMT (p. reacción en cadena de la polimerasa separada mutagénicamente [MSPCR] o reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa [PCR]) son aceptables
• El paciente de la Parte 2 debe mostrar evidencia del estado de p53 de tipo salvaje (WT) en muestras de tejido somático según lo evaluado por secuenciación de ácido desoxirribonucleico (ADN)
• Los pacientes de la Parte 2 no deben haber recibido antes radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o terapia con agentes biológicos (incluidos inmunotoxinas, inmunoconjugados, antisentido, antagonistas de receptores peptídicos, interferones, interleucinas, linfocitos infiltrantes de tumores [TIL], LAK o terapia génica) o terapia hormonal. terapia para su tumor cerebral; se permite la terapia con glucocorticoides

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación no son elegibles
• Los pacientes de la Parte 1 que no se hayan recuperado a < Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) toxicidades de grado 2 relacionadas con la terapia previa no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad o reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AMG 232 (KRT 232) no son elegibles; se puede consultar el folleto del investigador AMG 232 (KRT 232) para obtener más información
• Los pacientes que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) no son elegibles para el tratamiento en este protocolo; los pacientes pueden estar tomando medicamentos antiepilépticos que no inducen enzimas o no estar tomando ningún medicamento antiepiléptico; los pacientes tratados previamente con EIAED pueden inscribirse si han estado sin EIAED durante 10 días o más antes de la primera dosis de AMG 232 (KRT 232)
• Los pacientes no pueden usar medicamentos a base de hierbas o no tradicionales mientras reciben la terapia AMG 232 (KRT 232); El investigador principal debe revisar todos los medicamentos a base de hierbas (por ejemplo, la hierba de San Juan) y los suplementos consumidos por el sujeto dentro de los 30 días anteriores a recibir la primera dosis de AMG 232 (KRT 232).
• No se permiten los medicamentos que se sabe que son sustratos de CYP3A4 con ventanas terapéuticas estrechas (como alfentanilo, astemizol, cisaprida, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, sirolimus o terfenadina) o sustratos de CYP2C8; los pacientes deben cambiar a medicamentos alternativos al menos 14 días antes de recibir la primera dosis de AMG 232 (KRT 232); aquellos pacientes que no puedan cambiar a medicamentos alternativos serán excluidos del estudio; tenga en cuenta que la lista de medicamentos anterior no es una lista exhaustiva; Consulte fuentes confiables como el sitio web de la FDA (Desarrollo de medicamentos e interacciones con otros medicamentos) o Micromedex cuando evalúe posibles interacciones entre medicamentos.
• No se permite el tratamiento con medicamentos que se sabe que causan la prolongación del intervalo QTc dentro de los 7 días del día 1 del estudio, a menos que lo apruebe el patrocinador; se permite el uso de ondansetrón para el tratamiento de las náuseas y los vómitos
• Es posible que los pacientes no estén tomando warfarina, inhibidores del factor Xa e inhibidores directos de la trombina; Nota: se permiten la heparina de bajo peso molecular y la warfarina profiláctica en dosis bajas; APTT/PTT debe cumplir con los criterios de inclusión; los sujetos que toman dosis bajas de warfarina deben tener un índice internacional normalizado (INR) seguido de cerca
• Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, no son elegibles; se excluyen los pacientes con infección activa que requieren antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas posteriores al día 1 del estudio; Se excluyen los pacientes con infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al día 1 del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III y superior de la New York Heart Association [NYHA]), angina inestable o arritmia cardíaca que requieren medicación.
• Los pacientes con enfermedad del tracto gastrointestinal (GI) que cause la incapacidad de tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, enfermedad GI inflamatoria no controlada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes de diátesis hemorrágica no son elegibles
• Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HepBsAg), anticuerpo central total de hepatitis positivo con HBsAG negativo o ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C detectable mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) no son elegibles (la detección generalmente se realiza anticuerpo [HepCAb], seguido de ARN del virus de la hepatitis C por PCR si HepCAb es positivo)
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio ya que hasta la fecha no se han realizado estudios que evalúen la toxicidad reproductiva de AMG 232 (KRT 232); se desconoce el potencial teratogénico de AMG 232 (KRT 232) en animales de laboratorio, si lo hay; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AMG 232 (KRT 232), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AMG 232 (KRT 232) hasta 1 semana después de recibir el última dosis del fármaco del estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con AMG 232 (KRT 232); además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando son tratados con terapia supresora de la médula ósea
• Los pacientes con un uso planificado de Novo-TTF (Optune) no son elegibles