局部晚期/转移性脊索瘤中的 CDK4/6 抑制 (NCT-PMO-1601)
2023年3月24日 更新者：Prof. Dr. Richard F Schlenk、University Hospital Heidelberg
局部晚期/转移性脊索瘤中的 CDK4/6 抑制 (NCT-PMO-1601)
在脊索瘤细胞系和患者活组织检查中，p16 (CDKN2A) 肿瘤抑制因子始终被删除。
因此，脊索瘤是具有普遍激活细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 通路的肿瘤的一个例子，对患者来源的脊索瘤细胞系的实验表明，p16 丢失下游的异常 CDK4/6 活性可以有效被 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 抑制，导致肿瘤细胞的增殖和生长减少。
研究人员旨在进行一项 II 期临床试验，以评估小分子 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 在不适合标准治疗的局部晚期/转移性脊索瘤患者中的疗效。
主要目标是控制使用 palbociclib 作为单一药物治疗的脊索瘤患者的疾病。
该 II 期研究的研究设计基于 Simon 两阶段设计。
研究概览
详细说明
脊索瘤是一种罕见的骨肿瘤，生长缓慢。
标准治疗是整块切除，但疾病的起源部位通常会阻止完全手术。
对于这些患者，减瘤手术后进行放疗 (RT) 或单独进行高剂量放疗是一种替代方法。
然而，局部复发或更罕见的转移性疾病经常发生，并且没有可用的有效标准全身治疗。
化疗或靶向药物（如伊马替尼和拉帕替尼）仅见非常有限的反应。
在脊索瘤细胞系和患者活组织检查中，p16 (CDKN2A) 肿瘤抑制因子始终被删除。
因此，脊索瘤是 CDK4/6 通路普遍激活的肿瘤的一个例子，对患者来源的脊索瘤细胞系的实验表明，p16 丢失下游的异常 CDK4/6 活性可以被 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 有效抑制，导致肿瘤细胞的增殖和生长减少。
研究人员旨在进行一项 II 期临床试验，以评估小分子 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 在不适合标准治疗的局部晚期/转移性脊索瘤患者中的疗效。
主要目标是控制使用 palbociclib 作为单一药物治疗的脊索瘤患者的疾病。
该 II 期研究的研究设计基于 Simon 两阶段设计。
该试验将确定是否可以利用脊索瘤对 CDK4/6-视网膜母细胞瘤 1 (RB1) 通路激活的过度依赖来获得治疗益处。
根据以往在乳腺癌、脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、卵巢癌、套细胞淋巴瘤和胶质母细胞瘤患者中使用 125 mg palbociclib 每天一次连续 21 天然后休息 7 天的经验，该方案被选中。
基于 Simons 最优两阶段设计，疾病控制率 (DCR) 将是主要终点，根据 RECIST，反应定义为完全反应 (CR)、部分反应 (PR) 或疾病稳定 (SD)六个周期后的 v1.1 标准。
对于样本量计算，研究人员估计 10% 的不良反应和 25% 的良好反应（功效，80%；alpha，5%）导致第一阶段有 18 名患者，如果三名或更多患者对第二阶段有反应阶段有另外 25 名患者（总 n = 43）。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
43
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Essen、德国、45147
- Universitatsklinikum Essen
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Heidelberg、德国、69120
- National Center for Tumor Diseases
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Ulm、德国、89081
- Universitatsklinikum Ulm
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 经参考病理学确诊的局部晚期或转移性脊索瘤患者（具有上皮膜抗原、S100、Brachyury、整合酶相互作用因子 1 (INI-1) 的免疫组织学），无法通过手术或放疗进行根治性治疗
- 根据 RECIST 1.1 标准，至少有一处可测量的肿瘤病灶
- p16 的丢失通过免疫组织化学或 CDKN2A/B 基因组确定，CDK4/6 和 RB1 的存在通过免疫组织化学或 RNA 测序确定。
- 年龄≥18岁，无年龄上限
- 用于免疫组织学评估的组织块的可用性最好不超过 12 个月（如果没有足够的材料，在进入研究之前应考虑重新活检）
- 研究前两周没有化疗
- 非怀孕和非哺乳期。 有生育能力的女性必须在注册前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性，灵敏度至少为 25 mIU/mL（WOCBP 定义为性活跃的成熟女性，未接受子宫切除术或接受过子宫切除术在过去 24 个月内的任何时间有过月经）。
- 有生育能力的妇女必须承诺继续戒除异性性交或开始一种可接受的节育方法（双屏障避孕法（宫内节育器、避孕套）、输卵管结扎术或伴侣的输精管切除术），同时接受治疗并持续 14 周最后一剂治疗。 单独使用激素避孕是一种不充分的避孕方法。 女性患者必须同意在治疗期间和治疗结束后 14 周内不捐献哺乳期。
- 男性必须同意不生孩子，并且在接受治疗期间与 WOCBP 的任何性接触期间以及治疗停止后的 14 周内必须使用乳胶避孕套，即使他们已经成功进行了输精管结扎术。 不允许在同一时间间隔内捐献精子。
- 签署书面知情同意书
- 根据东部肿瘤合作组织 (ECOG) / 世界卫生组织 (WHO) 标准，体能状态 ≤ 2
- 患者理解临床试验的特点和个体后果的能力
排除标准：
- 先前接受过 palbociclib 治疗或已知对该化合物或任何成分（获得性或遗传性）不耐受/过敏。
- 先前使用其他 CDK4/6 抑制剂治疗
- 与强效/强效 CYP3A 诱导剂和/或抑制剂（例如，克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、奈法唑顿、奈非那韦、泊沙康唑、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、伏立康唑和圣约翰草 [金丝桃属植物）联合治疗perforatum])) 在接受研究药物治疗时。
- 与超过 7.5 mg 泼尼松龙/泼尼松当量的皮质类固醇联合治疗
- 研究治疗前不到 2 周的抗癌治疗
- 器官功能不全：肌酐清除率<30ml/min；总胆红素 > 1.5 倍正常血清水平上限； AST > 正常血清水平上限；血细胞计数异常；心力衰竭（纽约心脏协会 (NYHA) III/IV）；不受控制的高血压;不稳定型心绞痛;严重的心律失常；严重阻塞性或限制性通气障碍
- 活动性感染的临床症状（° 2 级-CTCAE Vers.5.0）
- 患有非黑色素瘤皮肤癌以外的“当前活跃的”第二种恶性肿瘤的患者。 如果患者已经完成治疗并且被患者的医生认为一年内复发的风险低于 30%，则不认为患者患有“当前活动的”恶性肿瘤。
- 严重的神经系统或精神疾病干扰给予知情同意的能力
- 已知或疑似酗酒或滥用药物
- HIV、活动性甲型肝炎病毒 (HAV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的已知阳性
- 不受控制的中枢神经系统 (CNS) 受累（允许在纳入前对 CNS 受累进行治疗）
- 血细胞减少症：血小板 <100 G/l，中性粒细胞 <1.0 G/l，血红蛋白 <10.0 g/dl
- 校正的 QT 间期 (QTc) >470 毫秒（基于一式三份心电图的平均值）、长或短 QT 综合征、Brugada 综合征的家族史或个人史，或已知的 QTc 延长史或尖端扭转型室性心动过速
- 不受控制的电解质紊乱会加重 QTc 延长药物的作用（例如，低钙血症、低钾血症、低镁血症）
- 参与其他正在进行的介入性临床试验
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：哌柏西利
在 28 天的周期中连续 21 天申请
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在 28 天的周期中连续 21 天申请
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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疾病控制率（DCR）
大体时间：6个月
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主要终点是六个周期的 palbociclib 后的 DCR，根据 RECIST 1.1 版，其定义为存在至少一项确认的完全反应（CR）或确认的部分反应（PR）或稳定的疾病（SD）。
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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肿瘤缓解率 (TRR)
大体时间：6个月
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• 根据RECIST 1.1 版定义为研究药物治疗六个周期后完全缓解(CR) 和部分缓解(PR) 的总和。
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6个月
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：6个月
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• 定义为从首次给予研究性药品(IMP) 到经放射学证实疾病进展或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。
没有事件的患者在随访的最后日期被审查。
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6个月
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总生存期（OS）
大体时间：6个月
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• 定义为从第一次服用IMP 到因任何原因死亡的时间。
没有事件的患者在随访的最后日期被审查。
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6个月
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安全性（毒性、耐受性）：毒性作用将根据 CTCAE v4.03 分级。
大体时间：6个月
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• 毒性作用将根据CTCAE v4.03 分级。
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6个月
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生活质量 (QoL)
大体时间：6个月
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• QoL 将通过 EORTC 生活质量核心问卷 (QLQ-C30) 进行评估，并在最初、第一个和第六个 28 天治疗周期后辅以自我评估的伴随疾病和人口统计信息
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6个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Stefan Fröhling, Prof. Dr.、NCT Heidelberg
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年12月15日
初级完成 (实际的)
2022年12月22日
研究完成 (实际的)
2022年12月22日
研究注册日期
首次提交
2017年3月31日
首先提交符合 QC 标准的
2017年4月11日
首次发布 (实际的)
2017年4月12日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年3月27日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年3月24日
最后验证
2023年3月1日
更多信息
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