CDK4/6-Hemmung bei lokal fortgeschrittenem/metastatischem Chordom (NCT-PMO-1601)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Chordom mit bestätigter Diagnose in einer Referenzpathologie (mit Immunhistologie für Epithelmembran-Antigen, S100, Brachyury, Integrase-Interaktor 1 (INI-1)), die für eine kurative Behandlung mit Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet sind
• Mindestens eine messbare Tumorläsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien
• Verlust von p16 immunhistochemisch oder CDKN2A/B genomisch bestimmt, Vorhandensein von CDK4/6 und RB1 immunhistochemisch oder durch RNA-Sequenzierung bestimmt.
• Alter ≥ 18 Jahre, keine Altersobergrenze
• Verfügbarkeit von Gewebeblöcken, die vorzugsweise nicht älter als 12 Monate sind, zur immunhistologischen Beurteilung (wenn kein adäquates Material verfügbar ist, sollte vor Aufnahme der Studie eine erneute Biopsie in Betracht gezogen werden)
• Keine Chemotherapie zwei Wochen vor der Studie
• Nicht schwanger und nicht stillend. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml haben (WOCBP ist definiert als eine sexuell aktive reife Frau, die sich keiner Hysterektomie unterzogen hat oder die sich einer Hysterektomie unterzogen hat hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 Monaten eine Menstruation).
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich während der Therapie und für 14 Wochen danach entweder dazu verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder mit einer akzeptablen Methode der Empfängnisverhütung (Doppelbarriere-Verhütungsmethode (IUP, Kondom), Tubenligatur oder Vasektomie des Partners) zu beginnen letzte Dosis der Therapie. Die hormonelle Verhütung allein ist eine unzureichende Methode der Empfängnisverhütung. Patientinnen müssen zustimmen, während der Behandlung und bis 14 Wochen nach Behandlungsende keine Milch zu spenden.
• Männer müssen zustimmen, kein Kind zu zeugen, und während der Therapie und für 14 Wochen nach Beendigung der Therapie bei jedem sexuellen Kontakt mit WOCBP ein Latexkondom verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben. Eine Samenspende ist für denselben Zeitraum nicht erlaubt.
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
• Leistungsstatus ≤ 2 gemäß den Kriterien der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Weltgesundheitsorganisation (WHO).
• Fähigkeit des Patienten, den Charakter und die individuellen Folgen einer klinischen Studie zu verstehen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Palbociclib oder bekannte Unverträglichkeit/Allergie gegen die Verbindung oder einen Inhaltsstoff (erworben oder erblich).
• Vorbehandlung mit anderen CDK4/6-Inhibitoren
• Gleichzeitige Therapie mit starken/potenten CYP3A-Induktoren und/oder -Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol und Johanniskraut [Hypericum perforatum])) während der Behandlung mit dem Studienmedikament.
• Kotherapie mit Kortikosteroiden über 7,5 mg Prednisolon/Prednisonäquivalent
• Krebsbehandlung weniger als 2 Wochen vor der Studienbehandlung
• Organinsuffizienz: Kreatinin-Clearance < 30 ml/min; Gesamtbilirubin > 1,5x oberer normaler Serumspiegel; AST > oberer normaler Serumspiegel; abnorme Blutwerte; Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) III/IV); unkontrollierter Bluthochdruck; instabile Angina pectoris; schwere Herzrhythmusstörungen; schwere obstruktive oder restriktive Ventilationsstörung
• Klinische Anzeichen einer aktiven Infektion (Grad 2-CTCAE Vers.5.0)
• Patienten mit einer „aktuell aktiven“ zweiten bösartigen Erkrankung außer hellem Hautkrebs. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ bösartigen Erkrankung, wenn die Patienten die Therapie abgeschlossen haben und nach Einschätzung des Arztes des Patienten ein Rückfallrisiko von weniger als 30 % innerhalb eines Jahres aufweisen.
• Schwere neurologische oder psychiatrische Störung, die die Fähigkeit zur Einverständniserklärung beeinträchtigt
• Bekannter oder vermuteter aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Bekannte Positivität für HIV, aktives Hepatitis-A-Virus (HAV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion
• Unkontrollierte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) (Behandlung der ZNS-Beteiligung vor Einschluss ist erlaubt)
• Zytopenie: Blutplättchen < 100 G/l, Neutrophile < 1,0 G/l, Hämoglobin < 10,0 g/dl
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 470 ms (basierend auf dem Mittelwert von Dreifach-EKGs), Familien- oder persönliche Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes
• Unkontrollierte Elektrolytstörungen, die die Wirkung eines QTc-verlängernden Arzneimittels verschlimmern können (z. B. Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)
• Teilnahme an anderen laufenden interventionellen klinischen Studien