Inhibice CDK4/6 u lokálně pokročilého/metastatického chordomu (NCT-PMO-1601)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým chordomem s potvrzenou diagnózou v referenční patologii (s imunohistologií pro antigen epiteliální membrány, S100, Brachyury, Integrase interactor 1 (INI-1)), kteří nejsou přístupní kurativní léčbě chirurgickým zákrokem nebo radioterapií
• Alespoň jedna měřitelná nádorová léze podle kritérií RECIST 1.1
• Ztráta p16 určená imunohistochemicky nebo genomicky CDKN2A/B, přítomnost CDK4/6 a RB1 stanovena imunohistochemicky nebo sekvenováním RNA.
• Věk ≥ 18 let, bez horní věkové hranice
• Dostupnost tkáňových bloků nejlépe ne starších 12 měsíců pro imunohistologické vyšetření (pokud není k dispozici adekvátní materiál, je třeba před vstupem do studie zvážit rebiopsii)
• Žádná chemoterapie dva týdny před studií
• Netěhotná a nekojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml do 72 hodin před registrací (WOCBP je definována jako sexuálně aktivní zralá žena, která nepodstoupila hysterektomii nebo která podstoupila měla menstruaci kdykoli během předchozích 24 měsíců).
• Ženy ve fertilním věku se musí během léčby a po dobu 14 týdnů po ukončení léčby zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo začít s jednou přijatelnou metodou antikoncepce (dvoubariérová antikoncepční metoda (nitroděložní tělísko, kondom), podvázání vejcovodů nebo partnerská vasektomie). poslední dávka terapie. Samotná hormonální antikoncepce je neadekvátní metodou antikoncepce. Pacientky musí souhlasit, že nebudou darovat laktaci během léčby a do 14 týdnů po ukončení léčby.
• Muži musí souhlasit s tím, že nezplodí dítě, a musí používat latexový kondom během jakéhokoli sexuálního kontaktu s WOCBP během léčby a po dobu 14 týdnů po ukončení léčby, a to i v případě, že podstoupili úspěšnou vazektomii. Ve stejném časovém intervalu není dárcovství spermií povoleno.
• Podepsaný písemný informovaný souhlas
• Stav výkonnosti ≤ 2 podle kritérií Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) / Světové zdravotnické organizace (WHO)
• Schopnost pacienta porozumět charakteru a individuálním důsledkům klinického hodnocení

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba palbociklibem nebo známá nesnášenlivost/alergie na sloučeninu nebo jakoukoli složku (získanou nebo dědičnou).
• Předchozí léčba jinými inhibitory CDK4/6
• Souběžná terapie se silnými/silnými induktory a/nebo inhibitory CYP3A (např. Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol's Worperm H. perforatum])) během léčby studovaným lékem.
• Současná léčba kortikosteroidy nad 7,5 mg prednisolonu/ekvivalentu prednisonu
• Protinádorová léčba méně než 2 týdny před studovanou léčbou
• Orgánová insuficience: clearance kreatininu <30ml/min; celkový bilirubin > 1,5x horní normální hladina v séru; AST > horní normální hladina v séru; abnormální krevní obraz; srdeční selhání (New York Heart Association (NYHA) III/IV); nekontrolovaná hypertenze; nestabilní angina pectoris; vážná srdeční arytmie; těžká obstrukční nebo restriktivní ventilační porucha
• Klinické příznaky aktivní infekce (° stupeň 2-CTCAE verze 5.0)
• Pacienti s „aktuálně aktivní“ druhou malignitou jinou než nemelanomová rakovina kůže. Pacienti se nepovažují za pacienty s "aktuálně aktivním" zhoubným nádorem, pokud pacienti dokončili léčbu a lékař u nich se domnívá, že mají méně než 30% riziko relapsu během jednoho roku.
• Těžká neurologická nebo psychiatrická porucha narušující schopnost dát informovaný souhlas
• Známé nebo podezření na aktivní zneužívání alkoholu nebo drog
• Známá pozitivita na infekci HIV, aktivním virem hepatitidy A (HAV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)
• Nekontrolované postižení centrálního nervového systému (CNS) (léčba postižení CNS před zařazením je povolena)
• Cytopenie: krevní destičky <100 G/l, neutrofily <1,0 G/l, hemoglobin <10,0 g/dl
• korigovaný QT interval (QTc) >470 ms (na základě průměrné hodnoty trojitého EKG), rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes
• Nekontrolované poruchy elektrolytů, které mohou zhoršit účinky léku prodlužujícího QTc (např. hypokalcémie, hypokalémie, hypomagnezémie)
• Účast na dalších probíhajících intervenčních klinických studiích