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他莫昔芬治疗隐球菌性脑膜炎

2019年11月28日 更新者：Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam

他莫昔芬联合两性霉素 B 和氟康唑治疗隐球菌性脑膜炎的随机试验

本研究的目的是开发有关使用他莫昔芬联合两性霉素 B 和氟康唑治疗隐球菌性脑膜炎的初步疗效、可行性和安全性数据。 该研究的结果将为支持生存终点的更大规模研究的设计和可行性提供信息。 研究假设是在标准抗真菌治疗中加入他莫昔芬可提高酵母从脑脊液中清除的速度。 酵母从脑脊液中清除率的增加以前与临床结果的改善有关，包括生存和残疾。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

一项包含 2 个平行组的随机、开放标签试验：标准抗真菌治疗与治疗前 2 周（诱导期）期间他莫昔芬强化抗真菌治疗的对比。 该研究将在胡志明市的两个地点招募：热带病医院 (HTD) 和 Cho Ray 医院 (CRH)。 25 名患者将被纳入两个研究组（干预与对照）。 病房工作人员将直接观察所有抗真菌给药。

干预组：诱导期治疗（第 1-14 天）：随机分组后的前 14 天，他莫昔芬将以 300 毫克/天的剂量口服。 它将通过鼻胃管在患者失去知觉的情况下进行给药。 此外，患者将接受两性霉素 1mg/kg 每天一次静脉注射和氟康唑 800mg 每天一次口服。 他莫昔芬将在早上与两性霉素和氟康唑剂量联合给药。

对照组：诱导期治疗（第 1-14 天）：患者将接受两性霉素 1mg/kg/天联合氟康唑 800mg，前 2 周每天一次。 两性霉素和氟康唑将同时给药。

主要疗效终点将是随机分组后前 2 周内酵母细胞从脑脊液 (CSF) 中的清除率。 患者将被随访 10 周，这在隐球菌性脑膜炎的临床试验中是常规的。 在前 2 周的研究治疗后，所有患者将接受氟康唑 800 毫克/天，持续 8 周，直至研究结束。 此时，根据标准做法，HIV 感染患者将转为使用氟康唑 200 毫克/天的长期二级预防。 对于未感染 HIV 的患者，继续抗真菌治疗的决定以及剂量将由主治医师与患者协商后根据具体情况做出。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

50

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 越南
      • Ho Chi Minh City、越南
        • Hospital For Tropical Diseases
      • Ho Chi Minh City、越南
        • Oxford University Clinical Research Unit
      • Ho Chi Minh City、越南
        • Cho Ray Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 年龄 ≥ 18 岁

  • 隐球菌性脑膜炎 (CM) 定义为符合 CM 和以下一项或多项的综合征：

    • CSF 阳性墨汁（出芽包封酵母），
    • 从脑脊液或血液中培养的新生隐球菌，
    • 脑脊液中隐球菌抗原横向流动抗原试验 (LFA) 呈阳性
  • 患者或可接受的代表给予参与的知情同意
  • 已知 HIV 感染状况，或患者同意在此次入院时进行 HIV 检测

排除标准：

  • 怀孕或哺乳
  • 血栓栓塞性疾病史，如肺栓塞或深静脉血栓形成
  • 服用抗凝药物
  • 使用已知可延长除氟康唑以外的 QT 间期的药物，例如氟喹诺酮类药物或抗抑郁药。
  • 已知的心脏传导缺陷，包括长 QT 综合征
  • 基线时的 QTc > 500 毫秒
  • 目前正在接受隐球菌性脑膜炎治疗，并且已接受超过 4 天的抗隐球菌性脑膜炎治疗
  • 已知对他莫昔芬过敏
  • 目前或接受他莫昔芬治疗乳腺癌或其他适应症的历史
  • 子宫癌的当前或病史，包括子宫内膜癌和子宫肉瘤
  • 肾功能衰竭（定义为肌酐 >3*ULN（正常上限），尽管有足够的水合作用）
  • 未同意 - 患者，或者如果他们无行为能力，他们的负责亲属拒绝参加研究
  • 对两性霉素 B 或氟康唑过敏

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：平行线
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：他莫昔芬增强抗真菌治疗
他莫昔芬 300mg/天，持续 2 周，联合标准抗真菌治疗（两性霉素 B 1mg/kg/天，前 2 周联合氟康唑 800mg/天，随后氟康唑 800mg/天，持续 8 周）
药品：他莫昔芬
在随机分组后的前 14 天，他莫昔芬将以 300 毫克/天的剂量口服给药。 它将通过鼻胃管在患者失去知觉的情况下进行给药。 他莫昔芬将在早上与两性霉素和氟康唑剂量联合给药。
其他名称：
  • 诺瓦得士-D
药品：两性霉素B
患者将接受两性霉素 1mg/kg/天 i.v. 前两周每天口服一次。
其他名称：
  • 两性
药品：氟康唑
在前 2 周内，患者每天口服一次氟康唑 800 毫克。 两性霉素和氟康唑将同时给药。 在前 2 周的研究治疗后，所有患者将接受氟康唑 800 毫克/天，持续 8 周，直至研究结束。
其他名称：
  • 佐尔梅德 200
ACTIVE_COMPARATOR：标准抗真菌治疗
两性霉素 B 1 毫克/千克/天联合氟康唑 800 毫克/天，前 2 周然后氟康唑 800 毫克/天，持续 8 周。
药品：两性霉素B
患者将接受两性霉素 1mg/kg/天 i.v. 前两周每天口服一次。
其他名称：
  • 两性
药品：氟康唑
在前 2 周内，患者每天口服一次氟康唑 800 毫克。 两性霉素和氟康唑将同时给药。 在前 2 周的研究治疗后，所有患者将接受氟康唑 800 毫克/天，持续 8 周，直至研究结束。
其他名称：
  • 佐尔梅德 200

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
早期杀真菌活性 (EFA)，即酵母从脑脊液中清除的速率
大体时间：在随机分组后的前 2 周内
在试验中，腰椎穿刺安排在第 1、3、7、14 天，另外还有临床指征。 每当进行腰椎穿刺时，研究小组将通过培养确定 CSF 中活酵母的数量。 基于患者的纵向定量酵母计数测量，EFA 将如前所述确定，例如 参见 N Engl J Med 2016； 374:542-54
在随机分组后的前 2 周内

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
存活至随机分组后 10 周
大体时间：随机分组后 10 周
国际治疗指南建议对隐球菌性脑膜炎进行为期 10 周的高剂量抗真菌治疗——初始阶段为两性霉素诱导治疗 2 周，随后为 8 周的中高剂量氟康唑。 在这 10 周的治疗期完成之前的存活率是隐球菌性脑膜炎治疗试验中的一个常见终点。
随机分组后 10 周
10周残疾
大体时间：在 10 周
残疾是隐球菌性脑膜炎的预期后果，包括失明、耳聋和其他局灶性神经缺陷。 神经残疾将使用改良的 Rankin 评分和两个简单​​的问题进行评估，每项测试的结果合并并分类为良好、中等、严重残疾或死亡，正如我们之前公布的那样。
在 10 周
不良事件
大体时间：住院期间，平均10周
将在治疗组之间比较发生任何 3 级或 4 级不良事件、严重不良事件或意外严重不良事件的患者比例。
住院期间，平均10周
10 周前的 IRIS 发生率（仅限 HIV 感染患者）
大体时间：直到 10 周
研究人员将使用特定原因的危害模型对 IRIS 的发生率进行建模，同时考虑先前死亡的竞争风险。
直到 10 周
隐球菌性脑膜炎复发率
大体时间：直到 10 周
将使用实用的复发定义。 这被定义为抗真菌治疗的强化超过研究的抗真菌治疗方案，或因隐球菌病的治疗而再次入院。
直到 10 周
QT间期延长
大体时间：住院期间，平均10周
QT 间期延长是他莫昔芬和氟康唑的潜在副作用，尽管尚不清楚这两种药物是否会增加尖端扭转型室性心动过速的风险，这是一种可能危及生命的心律失常。 QT 间期将从高分辨率（50 毫米/秒）12 导联心电图的 3 个胸部导联和 3 个四肢导联手动估算。 将使用 Framingham 公式确定中值并将其用于计算校正后的 QT 间期 (QTc)
住院期间，平均10周
10周时视力下降
大体时间：在 10 周
根据潜在的免疫状态，5-40% 的隐球菌性脑膜炎患者会出现视力缺陷。 发病机制尚不清楚。 研究小组将比较治疗组之间失明和其他视力缺陷的发生率。 视力缺陷将使用简单的 6 分制进行评估。
在 10 周
到 10 周后出现新的神经系统事件或死亡的时间
大体时间：直到 10 周
神经系统事件定义为格拉斯哥昏迷评分从先前记录的最高格拉斯哥昏迷评分（包括基线）下降 ≥ 2 分并持续 ≥ 2 天，或发生以下任何不良事件：小脑症状、昏迷、偏瘫、截瘫、癫痫发作、脑疝、新发失明或耳聋，或颅神经麻痹。
直到 10 周
前 2 周颅内压的纵向测量
大体时间：在前两周
将在研究开始时、第 3、7 和 14 天以及临床指示的其他时间测量颅内压 (ICP)。 将对前 2 周颅内压升高的下降进行建模并在治疗组之间进行比较。
在前两周
10 周时的 CD4 计数
大体时间：在 10 周
CD4 计数测量适用于 HIV 感染患者，CD4 淋巴细胞减少症已在未感染 HIV 的隐球菌性脑膜炎患者中得到描述。 此外，他莫昔芬可能减少 CD4 细胞凋亡，这可能是有益的。
在 10 周
两性霉素、他莫昔芬和氟康唑的血液和脑脊液浓度
大体时间：住院期间，平均10周
所有患者都将接受药代动力学取样，以描述血浆和 CSF 中他莫昔芬和氟康唑的浓度，以及血液中两性霉素的浓度，并将这些与酵母从 CSF 中清除的速率相关联。
住院期间，平均10周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam

合作者

University of Rochester
University of Liverpool
Liverpool School of Tropical Medicine
Hospital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, Vietnam
Cho Ray Hospital

调查人员

  • 首席研究员：Jeremy Day, MD、Oxford University Clinical Research Unit

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年10月10日

初级完成 (实际的)

2018年7月17日

研究完成 (实际的)

2018年7月17日

研究注册日期

首次提交

2017年3月29日

首先提交符合 QC 标准的

2017年4月7日

首次发布 (实际的)

2017年4月13日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年12月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2019年11月28日

最后验证

2019年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 28CN

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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