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Behandlung mit Tamoxifen bei Kryptokokken-Meningitis

28. November 2019 aktualisiert von: Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam

Eine randomisierte Studie mit Tamoxifen in Kombination mit Amphotericin B und Fluconazol bei Kryptokokken-Meningitis

Der Zweck dieser Studie ist es, erste Wirksamkeits-, Durchführbarkeits- und Sicherheitsdaten in Bezug auf die Verwendung von Tamoxifen in Kombination mit Amphotericin B und Fluconazol bei der Behandlung von Kryptokokken-Meningitis zu entwickeln. Die Ergebnisse der Studie werden das Design und die Machbarkeit einer größeren Studie beeinflussen, die auf einen Überlebensendpunkt ausgerichtet ist. Die Studienhypothese ist, dass das Hinzufügen von Tamoxifen zu einer Standard-Antimykotikatherapie die Clearance-Rate von Hefe aus der Zerebrospinalflüssigkeit erhöht. Erhöhte Clearance-Raten von Hefe aus Liquor cerebrospinalis wurden zuvor mit verbesserten klinischen Ergebnissen, einschließlich Überleben und Behinderung, in Verbindung gebracht.

Studienübersicht

Detaillierte Beschreibung

Eine randomisierte, offene Studie mit 2 parallelen Armen: Standard-Antimykotikatherapie versus Tamoxifen-ergänzte Antimykotikatherapie während der ersten 2 Wochen (Induktionsphase) der Behandlung. Die Studie wird an zwei Standorten in Ho-Chi-Minh-Stadt rekrutieren: dem Hospital for Tropical Diseases (HTD) und dem Cho Ray Hospital (CRH). 25 Patienten werden in die beiden Studienarme (Intervention versus Kontrolle) aufgenommen. Alle Antimykotika-Verabreichungen werden direkt vom Stationspersonal überwacht.

Interventionsarm: Behandlung in der Induktionsphase (Tage 1–14): Tamoxifen wird oral in einer Dosis von 300 mg/Tag für die ersten 14 Tage nach der Randomisierung verabreicht. Es wird über eine Magensonde verabreicht, wenn die Patienten bewusstlos sind. Zusätzlich erhalten die Patienten Amphotericin 1 mg/kg einmal täglich iv und Fluconazol 800 mg einmal täglich oral. Das Tamoxifen wird morgens in Kombination mit einer Amphotericin- und Fluconazol-Dosis verabreicht.

Kontrollarm: Behandlung in der Induktionsphase (Tage 1-14): Die Patienten erhalten 1 mg/kg/Tag Amphotericin in Kombination mit 800 mg Fluconazol einmal täglich für die ersten 2 Wochen. Amphotericin und Fluconazol werden gleichzeitig verabreicht.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die Clearance-Rate von Hefezellen aus der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) in den ersten 2 Wochen nach der Randomisierung. Die Patienten werden 10 Wochen lang nachbeobachtet, was in klinischen Studien bei Kryptokokken-Meningitis üblich ist. Nach den ersten 2 Wochen der Studienbehandlung erhalten alle Patienten Fluconazol 800 mg/Tag für 8 weitere Wochen bis zum Ende der Studie. Zu diesem Zeitpunkt werden HIV-infizierte Patienten auf eine Langzeit-Sekundärprophylaxe mit Fluconazol 200 mg/Tag gemäß der Standardpraxis umgestellt. Bei nicht HIV-infizierten Patienten wird die Entscheidung über die Fortsetzung der antimykotischen Behandlung und in welcher Dosis von Fall zu Fall vom behandelnden Arzt in Absprache mit dem Patienten getroffen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

50

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

      • Ho Chi Minh City, Vietnam
        • Hospital for Tropical Diseases
      • Ho Chi Minh City, Vietnam
        • Oxford University Clinical Research Unit
      • Ho Chi Minh City, Vietnam
        • Cho Ray Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Kryptokokken-Meningitis (CM), definiert als ein Syndrom im Einklang mit CM und einem oder mehreren der folgenden:

    • positive CSF-Tusche (knospenverkapselte Hefen),
    • C. neoformans kultiviert aus Liquor oder Blut,
    • positives Kryptokokken-Antigen Lateral Flow Antigen Test (LFA) im Liquor
  • Informierte Zustimmung zur Teilnahme durch den Patienten oder einen akzeptablen Vertreter
  • Bekannter HIV-Infektionsstatus oder Patient stimmt einem HIV-Test bei dieser Aufnahme zu

Ausschlusskriterien:

  • Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Geschichte der thromboembolischen Erkrankung wie Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose
  • Auf gerinnungshemmende Medikamente
  • Bei Medikamenten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, außer Fluconazol, wie Fluorchinolone oder Antidepressiva.
  • Bekannter Herzleitungsdefekt einschließlich Long-QT-Syndrom
  • QTc bei Baseline > 500 ms
  • Gegenwärtig in Behandlung wegen Kryptokokken-Meningitis und > 4 Tage Anti-Kryptokokken-Meningitis-Therapie erhalten
  • Bekannte Allergie gegen Tamoxifen
  • Gegenwärtige oder frühere Behandlung mit Tamoxifen bei Brustkrebs oder anderen Indikationen
  • Aktuelle oder Vorgeschichte von Gebärmutterkrebs, einschließlich Gebärmutterschleimhautkrebs und Gebärmuttersarkom
  • Nierenversagen (definiert als Kreatinin >3*ULN (Obergrenze des Normalwerts), trotz ausreichender Flüssigkeitszufuhr)
  • Nichteinwilligung – der Patient oder, falls er handlungsunfähig ist, sein verantwortlicher Angehöriger lehnt die Teilnahme an der Studie ab
  • Allergie gegen Amphotericin B oder Fluconazol

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Tamoxifen verstärkte antimykotische Therapie
Tamoxifen 300 mg/Tag für 2 Wochen, kombiniert mit einer antimykotischen Standardtherapie (Amphotericin B 1 mg/kg/Tag kombiniert mit Fluconazol 800 mg/Tag für die ersten 2 Wochen, gefolgt von Fluconazol 800 mg/Tag für 8 Wochen)
Tamoxifen wird in den ersten 14 Tagen nach der Randomisierung oral in einer Dosis von 300 mg/Tag verabreicht. Es wird über eine Magensonde verabreicht, wenn die Patienten bewusstlos sind. Das Tamoxifen wird morgens in Kombination mit einer Amphotericin- und Fluconazol-Dosis verabreicht.
Andere Namen:
  • Nolvadex - D
Die Patienten erhalten Amphotericin 1 mg/kg/Tag i.v. einmal täglich oral für die ersten 2 Wochen.
Andere Namen:
  • Amphotret
Die Patienten erhalten in den ersten 2 Wochen einmal täglich Fluconazol 800 mg oral. Amphotericin und Fluconazol werden gleichzeitig verabreicht. Nach den ersten 2 Wochen der Studienbehandlung erhalten alle Patienten Fluconazol 800 mg/Tag für 8 weitere Wochen bis zum Ende der Studie.
Andere Namen:
  • Zolmed 200
ACTIVE_COMPARATOR: Standard-Antimykotika-Therapie
Amphotericin B 1 mg/kg/Tag kombiniert mit Fluconazol 800 mg/Tag für die ersten 2 Wochen, gefolgt von Fluconazol 800 mg/Tag für 8 Wochen.
Die Patienten erhalten Amphotericin 1 mg/kg/Tag i.v. einmal täglich oral für die ersten 2 Wochen.
Andere Namen:
  • Amphotret
Die Patienten erhalten in den ersten 2 Wochen einmal täglich Fluconazol 800 mg oral. Amphotericin und Fluconazol werden gleichzeitig verabreicht. Nach den ersten 2 Wochen der Studienbehandlung erhalten alle Patienten Fluconazol 800 mg/Tag für 8 weitere Wochen bis zum Ende der Studie.
Andere Namen:
  • Zolmed 200

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Frühe fungizide Aktivität (EFA), d. h. die Rate der Clearance von Hefe aus Cerebrospinalflüssigkeit
Zeitfenster: in den ersten 2 Wochen nach der Randomisierung
In der Studie sind Lumbalpunktionen an den Tagen 1, 3, 7, 14 und zusätzlich nach klinischer Indikation geplant. Wann immer eine Lumbalpunktion durchgeführt wird, wird das Studienteam die Menge an lebensfähiger Hefe im Liquor durch Kultur bestimmen. Auf der Grundlage der quantitativen Hefezahl-Längsschnittmessungen der Patienten wird die EFA wie zuvor beschrieben bestimmt, z. siehe N Engl J Med 2016; 374:542-54
in den ersten 2 Wochen nach der Randomisierung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Überleben bis 10 Wochen nach Randomisierung
Zeitfenster: 10 Wochen nach Randomisierung
Internationale Behandlungsrichtlinien empfehlen eine 10-wöchige Hochdosis-Antimykotika-Therapie bei Kryptokokken-Meningitis – eine anfängliche Phase einer auf Amphotericin basierenden Induktionstherapie für 2 Wochen, gefolgt von 8 Wochen einer moderaten bis hohen Dosis Fluconazol. Die Überlebensrate bis zum Abschluss dieser 10-wöchigen Therapieperiode ist ein häufiger Endpunkt in Studien zur Behandlung von Kryptokokken-Meningitis.
10 Wochen nach Randomisierung
Invalidität mit 10 Wochen
Zeitfenster: bei 10 wochen
Behinderung ist eine erwartete Folge einer Kryptokokken-Meningitis, einschließlich Blindheit, Taubheit und anderer fokaler neurologischer Defizite. Die neurologische Behinderung wird anhand des modifizierten Rankin-Scores und der zwei einfachen Fragen bewertet, und die Ergebnisse jedes Tests werden kombiniert und als gut, mittel, schwere Behinderung oder Tod eingestuft, wie wir zuvor veröffentlicht haben.
bei 10 wochen
Nebenwirkungen
Zeitfenster: Während des Krankenhausaufenthalts durchschnittlich 10 Wochen
Der Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen 3. oder 4. Grades, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder unerwarteten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wird zwischen den Behandlungsgruppen verglichen.
Während des Krankenhausaufenthalts durchschnittlich 10 Wochen
IRIS-Rate bis 10 Wochen (nur bei HIV-infizierten Patienten)
Zeitfenster: bis 10 wochen
Die Ermittler werden die IRIS-Rate im Laufe der Zeit mit einem ursachenspezifischen Gefahrenmodell modellieren, das das konkurrierende Risiko eines früheren Todes berücksichtigt.
bis 10 wochen
Rückfallrate bei Kryptokokken-Meningitis
Zeitfenster: bis 10 wochen
Es wird eine pragmatische Definition des Rückfalls verwendet. Dies ist definiert als entweder eine Intensivierung der antimykotischen Therapie über die gemäß dem antimykotischen Studienplan hinausgehende Therapie oder eine erneute Aufnahme zur Behandlung einer Kryptokokkenerkrankung.
bis 10 wochen
QT-Verlängerung
Zeitfenster: Während des Krankenhausaufenthalts durchschnittlich 10 Wochen
Die Verlängerung des QT-Intervalls ist eine mögliche Nebenwirkung sowohl von Tamoxifen als auch von Fluconazol, obwohl nicht klar ist, dass beide Medikamente das Risiko von Torsade de Pointes, einer potenziell lebensbedrohlichen Arrhythmie, erhöhen. Das QT-Intervall wird manuell anhand von 3 Brust- und 3 Extremitätenableitungen eines 12-Kanal-EKG mit hoher Auflösung (50 mm/s) geschätzt. Der Medianwert wird bestimmt und verwendet, um das korrigierte QT-Intervall (QTc) unter Verwendung der Framingham-Formel zu berechnen
Während des Krankenhausaufenthalts durchschnittlich 10 Wochen
Visuelles Defizit nach 10 Wochen
Zeitfenster: bei 10 wochen
Bei 5–40 % der Patienten mit Kryptokokken-Meningitis tritt je nach zugrundeliegendem Immunstatus ein Sehverlust auf. Die Pathogenese ist unklar. Das Studienteam wird die Inzidenz von Erblindung und anderen Sehstörungen zwischen den Behandlungsgruppen vergleichen. Das Sehdefizit wird anhand einer einfachen 6-Punkte-Skala bewertet.
bei 10 wochen
Zeit bis zu einem neuen neurologischen Ereignis oder Tod bis 10 Wochen
Zeitfenster: bis 10 wochen
Ein neurologisches Ereignis ist definiert als ein Abfall des Glasgow-Coma-Scores um ≥2 Punkte für ≥2 Tage vom höchsten zuvor aufgezeichneten Glasgow-Coma-Score (einschließlich Ausgangswert) oder das Auftreten eines der folgenden unerwünschten Ereignisse: zerebelläre Symptome, Koma, Hemiplegie, Querschnittslähmung, Krampfanfälle, zerebrale Herniation, neu auftretende Blindheit oder Taubheit oder Hirnnervenlähmung.
bis 10 wochen
Längsmessungen des intrakraniellen Drucks während der ersten 2 Wochen
Zeitfenster: in den ersten 2 wochen
Der intrakranielle Druck (ICP) wird zu Beginn der Studie, an Tag 3, 7 und 14 und zu anderen klinisch indizierten Zeiten gemessen. Der Rückgang des erhöhten intrakraniellen Drucks über die ersten 2 Wochen wird modelliert und zwischen den Behandlungsarmen verglichen.
in den ersten 2 wochen
CD4-Zahl nach 10 Wochen
Zeitfenster: bei 10 wochen
Die Messung der CD4-Zahl ist bei HIV-infizierten Patienten indiziert, und CD4-Lymphopenie wurde bei nicht mit HIV infizierten Patienten mit Kryptokokken-Meningitis beschrieben. Darüber hinaus kann Tamoxifen die Apoptose von CD4-Zellen reduzieren, was vorteilhaft sein kann.
bei 10 wochen
Blut- und Liquorkonzentrationen von Amphotericin, Tamoxifen und Fluconazol
Zeitfenster: Während des Krankenhausaufenthalts durchschnittlich 10 Wochen
Alle Patienten werden einer pharmakokinetischen Probenahme unterzogen, um die Konzentrationen von Tamoxifen und Fluconazol in Plasma und CSF sowie von Amphotericin im Blut zu beschreiben und diese mit der Clearance-Rate von Hefe aus CSF in Beziehung zu setzen.
Während des Krankenhausaufenthalts durchschnittlich 10 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

10. Oktober 2017

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

17. Juli 2018

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

17. Juli 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

29. März 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. April 2017

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

13. April 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

2. Dezember 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

28. November 2019

Zuletzt verifiziert

1. November 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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UNENTSCHIEDEN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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Klinische Studien zur HIV

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