Traitement avec le tamoxifène dans la méningite cryptococcique
28 novembre 2019 mis à jour par: Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam
Un essai randomisé sur le tamoxifène associé à l'amphotéricine B et au fluconazole pour la méningite cryptococcique
Le but de cette étude est de développer des données initiales d'efficacité, de faisabilité et d'innocuité concernant l'utilisation du tamoxifène en association avec l'amphotéricine B et le fluconazole dans le traitement de la méningite cryptococcique.
Les résultats de l'étude éclaireront la conception et la faisabilité d'une étude plus vaste alimentée par un critère de survie.
L'hypothèse de l'étude est que l'ajout de tamoxifène au traitement antifongique standard augmente le taux d'élimination des levures du liquide céphalo-rachidien.
Des taux accrus de clairance de la levure du liquide céphalo-rachidien ont déjà été associés à de meilleurs résultats cliniques, y compris la survie et l'invalidité.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Un essai randomisé ouvert avec 2 bras parallèles : traitement antifongique standard versus traitement antifongique augmenté au tamoxifène pendant les 2 premières semaines (phase d'induction) du traitement. L'étude recrutera dans deux sites à Hô-Chi-Minh-Ville : l'Hôpital des maladies tropicales (HTD) et l'Hôpital Cho Ray (CRH). 25 patients seront inscrits dans les deux bras de l'étude (intervention versus contrôle). Toute administration antifongique sera directement observée par le personnel du service.
Groupe d'intervention : traitement de la phase d'induction (jours 1 à 14) : le tamoxifène sera administré par voie orale à une dose de 300 mg/jour pendant les 14 premiers jours suivant la randomisation. Il sera administré par sonde nasogastrique là où les patients sont inconscients. De plus, les patients recevront de l'amphotéricine 1 mg/kg une fois par jour par voie iv et du fluconazole 800 mg une fois par jour par voie orale. Le tamoxifène sera administré le matin associé à une dose d'amphotéricine et de fluconazole.
Groupe témoin : traitement de la phase d'induction (jours 1 à 14) : les patients recevront de l'amphotéricine 1 mg/kg/jour associée à du fluconazole 800 mg une fois par jour pendant les 2 premières semaines. L'amphotéricine et le fluconazole seront administrés simultanément.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité sera le taux de clairance des cellules de levure du liquide céphalo-rachidien (LCR) au cours des 2 premières semaines suivant la randomisation. Les patients seront suivis pendant 10 semaines, ce qui est classique dans les essais cliniques dans la méningite cryptococcique. Après les 2 premières semaines de traitement à l'étude, tous les patients recevront du fluconazole 800 mg/jour pendant 8 semaines supplémentaires, jusqu'à la fin de l'étude. À ce stade, les patients infectés par le VIH passeront à une prophylaxie secondaire à long terme avec du fluconazole 200 mg/jour, conformément à la pratique standard. Pour les patients non infectés par le VIH, la décision de poursuivre le traitement antifongique, et à quelle dose, sera prise au cas par cas par le médecin traitant en concertation avec le patient.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
50
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Ho Chi Minh City, Viêt Nam
- Hospital for Tropical Diseases
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Ho Chi Minh City, Viêt Nam
- Oxford University Clinical Research Unit
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Ho Chi Minh City, Viêt Nam
- Cho Ray Hospital
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥ 18 ans
Méningite cryptococcique (MC) définie comme un syndrome compatible avec la MC et un ou plusieurs des éléments suivants :
- encre de Chine CSF positive (bourgeonnement de levures encapsulées),
- C. neoformans cultivé à partir de LCR ou de sang,
- antigène cryptococcique positif Test d'antigène à flux latéral (LFA) dans le LCR
- Consentement éclairé à participer donné par le patient ou un représentant acceptable
- Statut d'infection par le VIH connu ou le patient accepte de subir un test de dépistage du VIH lors de cette admission
Critère d'exclusion:
- Grossesse ou allaitement
- Antécédents de maladie thromboembolique telle qu'embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde
- Sous anti-coagulants
- Sur des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT autres que le fluconazole, tels que les fluoroquinolones ou les antidépresseurs.
- Trouble connu de la conduction cardiaque, y compris les syndromes du QT long
- QTc au départ > 500 ms
- Recevant actuellement un traitement pour la méningite cryptococcique et ayant reçu > 4 jours de traitement anti-cryptococcique méningite
- Allergie connue au tamoxifène
- Actuellement ou antécédents de traitement par tamoxifène pour le cancer du sein ou une autre indication
- Cancer de l'utérus actuel ou antérieur, y compris le cancer de l'endomètre et le sarcome utérin
- Insuffisance rénale (définie comme la créatinine> 3 * LSN (limite supérieure de la normale), malgré une hydratation adéquate)
- Refus de consentement - le patient, ou s'il est incapable, son parent responsable, refuse de participer à l'étude
- Allergie à l'amphotéricine B ou au fluconazole
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Thérapie antifongique augmentée au tamoxifène
Tamoxifène 300 mg/jour pendant 2 semaines, associé à un traitement antifongique standard (amphotéricine B 1 mg/kg/jour associée à du fluconazole 800 mg/jour pendant les 2 premières semaines suivi de fluconazole 800 mg/jour pendant 8 semaines)
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Le tamoxifène sera administré par voie orale à une dose de 300 mg/jour pendant les 14 premiers jours suivant la randomisation.
Il sera administré par sonde nasogastrique là où les patients sont inconscients.
Le Tamoxifène sera administré le matin associé à une dose d'amphotéricine et de fluconazole.
Autres noms:
Les patients recevront de l'amphotéricine 1 mg/kg/jour i.v.
une fois par jour par voie orale pendant les 2 premières semaines.
Autres noms:
Les patients recevront du fluconazole 800 mg une fois par jour par voie orale pendant les 2 premières semaines.
L'amphotéricine et le fluconazole seront administrés simultanément.
Après les 2 premières semaines de traitement à l'étude, tous les patients recevront du fluconazole 800 mg/jour pendant 8 semaines supplémentaires, jusqu'à la fin de l'étude.
Autres noms:
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ACTIVE_COMPARATOR: Traitement antifongique standard
Amphotéricine B 1mg/kg/jour associée au fluconazole 800mg/jour pendant les 2 premières semaines suivi du fluconazole 800mg/jour pendant 8 semaines.
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Les patients recevront de l'amphotéricine 1 mg/kg/jour i.v.
une fois par jour par voie orale pendant les 2 premières semaines.
Autres noms:
Les patients recevront du fluconazole 800 mg une fois par jour par voie orale pendant les 2 premières semaines.
L'amphotéricine et le fluconazole seront administrés simultanément.
Après les 2 premières semaines de traitement à l'étude, tous les patients recevront du fluconazole 800 mg/jour pendant 8 semaines supplémentaires, jusqu'à la fin de l'étude.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Activité fongicide précoce (AGE), c'est-à-dire le taux d'élimination de la levure du liquide céphalo-rachidien
Délai: au cours des 2 premières semaines suivant la randomisation
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Dans l'essai, les ponctions lombaires sont programmées les jours 1, 3, 7, 14, et en plus selon les indications cliniques.
Chaque fois qu'une ponction lombaire est effectuée, l'équipe de l'étude déterminera la quantité de levure viable dans le LCR par culture.
Sur la base des mesures quantitatives longitudinales du nombre de levures des patients, l'AGE sera déterminé comme décrit précédemment, par ex.
voir N Engl J Med 2016 ; 374:542-54
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au cours des 2 premières semaines suivant la randomisation
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie jusqu'à 10 semaines après la randomisation
Délai: 10 semaines après randomisation
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Les directives internationales de traitement recommandent 10 semaines de traitement antifongique à forte dose pour la méningite cryptococcique - une phase initiale de traitement d'induction à base d'amphotéricine pendant 2 semaines suivie de 8 semaines de fluconazole à dose modérée à élevée.
Le taux de survie jusqu'à la fin de cette période de traitement de 10 semaines est un critère d'évaluation fréquent dans les essais de traitement de la méningite cryptococcique.
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10 semaines après randomisation
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Invalidité à 10 semaines
Délai: à 10 semaines
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L'invalidité est une conséquence attendue de la méningite cryptococcique, y compris la cécité, la surdité et d'autres déficits neurologiques focaux.
L'invalidité neurologique sera évaluée à l'aide du score de Rankin modifié et des deux questions simples, et les résultats de chaque test combinés et classés comme invalidité bonne, intermédiaire, grave ou décès, comme nous l'avons précédemment publié.
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à 10 semaines
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Événements indésirables
Délai: Pendant le séjour à l'hôpital, une moyenne de 10 semaines
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La proportion de patients présentant un événement indésirable de grade 3 ou 4, un événement indésirable grave ou un événement indésirable grave inattendu sera comparée entre les groupes de traitement.
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Pendant le séjour à l'hôpital, une moyenne de 10 semaines
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Taux d'IRIS jusqu'à 10 semaines (chez les patients infectés par le VIH uniquement)
Délai: jusqu'à 10 semaines
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Les enquêteurs modéliseront le taux d'IRIS au fil du temps avec un modèle de risques spécifiques à la cause en tenant compte du risque concurrent de décès antérieur.
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jusqu'à 10 semaines
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Taux de rechute de la méningite cryptococcique
Délai: jusqu'à 10 semaines
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Une définition pragmatique de la rechute sera utilisée.
Ceci est défini comme soit une intensification de la thérapie antifongique au-delà de celle selon le calendrier antifongique de l'étude, soit une réadmission pour le traitement de la maladie cryptococcique.
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jusqu'à 10 semaines
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Allongement de l'intervalle QT
Délai: Pendant le séjour à l'hôpital, une moyenne de 10 semaines
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L'allongement de l'intervalle QT est un effet secondaire potentiel du tamoxifène et du fluconazole, bien qu'il ne soit pas clair que l'un ou l'autre médicament augmente le risque de torsade de pointes, une arythmie potentiellement mortelle.
L'intervalle QT sera estimé manuellement à partir de 3 dérivations thoraciques et de 3 dérivations des membres à partir d'un ECG à 12 dérivations haute résolution (50 mm/s).
La valeur médiane sera déterminée et utilisée pour calculer l'intervalle QT corrigé (QTc) à l'aide de la formule de Framingham
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Pendant le séjour à l'hôpital, une moyenne de 10 semaines
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Déficit visuel à 10 semaines
Délai: à 10 semaines
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Un déficit visuel survient chez 5 à 40 % des patients atteints de méningite cryptococcique en fonction de l'état immunitaire sous-jacent.
La pathogenèse n'est pas claire.
L'équipe de l'étude comparera l'incidence de la cécité et d'autres déficits visuels entre les groupes de traitement.
Le déficit visuel sera évalué à l'aide d'une simple échelle de 6 points.
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à 10 semaines
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Délai avant nouvel événement neurologique ou décès jusqu'à 10 semaines
Délai: jusqu'à 10 semaines
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Un événement neurologique est défini comme une baisse du score de coma de Glasgow de ≥ 2 points pendant ≥ 2 jours par rapport au score de coma de Glasgow le plus élevé précédemment enregistré (y compris au départ) ou la survenue de l'un des événements indésirables suivants : symptômes cérébelleux, coma, hémiplégie, paraplégie, convulsions, hernie cérébrale, cécité ou surdité d'apparition récente ou paralysie des nerfs crâniens.
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jusqu'à 10 semaines
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Mesures longitudinales de la pression intracrânienne pendant les 2 premières semaines
Délai: pendant les 2 premières semaines
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La pression intracrânienne (PIC) sera mesurée à l'entrée de l'étude, aux jours 3, 7 et 14, et à d'autres moments cliniquement indiqués.
La baisse de la pression intracrânienne élevée au cours des 2 premières semaines sera modélisée et comparée entre les bras de traitement.
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pendant les 2 premières semaines
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Numération des CD4 à 10 semaines
Délai: à 10 semaines
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La mesure du nombre de CD4 est indiquée chez les patients infectés par le VIH, et une lymphopénie CD4 a été décrite chez des patients non infectés par le VIH atteints de méningite cryptococcique.
De plus, le tamoxifène peut réduire l'apoptose des cellules CD4, ce qui peut être bénéfique.
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à 10 semaines
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Concentrations d'amphotéricine, de tamoxifène et de fluconazole dans le sang et le LCR
Délai: Pendant le séjour à l'hôpital, une moyenne de 10 semaines
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Tous les patients subiront un échantillonnage pharmacocinétique pour permettre la description des concentrations de tamoxifène et de fluconazole dans le plasma et le LCR, et d'amphotéricine dans le sang, et les relier au taux de clairance de la levure du LCR.
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Pendant le séjour à l'hôpital, une moyenne de 10 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jeremy Day, MD, Oxford University Clinical Research Unit
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
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Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
10 octobre 2017
Achèvement primaire (RÉEL)
17 juillet 2018
Achèvement de l'étude (RÉEL)
17 juillet 2018
Dates d'inscription aux études
Première soumission
29 mars 2017
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
7 avril 2017
Première publication (RÉEL)
13 avril 2017
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
2 décembre 2019
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
28 novembre 2019
Dernière vérification
1 novembre 2019
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Infections
- Maladies virales du système nerveux central
- Infections du système nerveux central
- Infections bactériennes et mycoses
- Mycoses
- Encéphalite
- Méningite fongique
- Infections fongiques du système nerveux central
- Cryptococcose
- Méningite
- Méningite à cryptocoque
- Méningo-encéphalite
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Agents antinéoplasiques, hormonaux
- Agents antibactériens
- Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P-450
- Antagonistes hormonaux
- Agents de conservation de la densité osseuse
- Agents antifongiques
- Inhibiteurs de la synthèse des stéroïdes
- Antagonistes des œstrogènes
- Agents antiprotozoaires
- Agents antiparasitaires
- Amebicides
- Modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes
- Modulateurs des récepteurs aux œstrogènes
- Inhibiteurs de la 14-alpha déméthylase
- Inhibiteurs du cytochrome P-450 CYP2C9
- Inhibiteurs du cytochrome P-450 CYP2C19
- Tamoxifène
- Fluconazole
- Amphotéricine B
- Amphotéricine B liposomale
Autres numéros d'identification d'étude
- 28CN
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
INDÉCIS
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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