Лечение тамоксифеном при криптококковом менингите
28 ноября 2019 г. обновлено: Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam
Рандомизированное исследование комбинации тамоксифена с амфотерицином В и флуконазолом при криптококковом менингите
Целью данного исследования является получение исходных данных об эффективности, осуществимости и безопасности применения тамоксифена в комбинации с амфотерицином В и флуконазолом при лечении криптококкового менингита.
Результаты исследования повлияют на дизайн и осуществимость более крупного исследования, направленного на достижение конечной точки выживания.
Гипотеза исследования заключается в том, что добавление тамоксифена к стандартной противогрибковой терапии увеличивает скорость клиренса дрожжей из спинномозговой жидкости.
Повышение скорости клиренса дрожжей из спинномозговой жидкости ранее ассоциировалось с улучшением клинических исходов, включая выживаемость и инвалидность.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Рандомизированное открытое исследование с двумя параллельными группами: стандартная противогрибковая терапия по сравнению с противогрибковой терапией, усиленной тамоксифеном, в течение первых 2 недель (фаза индукции) лечения. В исследовании будут принимать участие два объекта в Хошимине: Больница тропических болезней (HTD) и Больница Чо Рэй (CRH). 25 пациентов будут включены в две группы исследования (вмешательство в сравнении с контролем). Все действия по противогрибковому лечению будут проводиться под непосредственным наблюдением персонала отделения.
Группа вмешательства: Индукционная фаза лечения (дни 1-14): тамоксифен будет назначаться перорально в дозе 300 мг/день в течение первых 14 дней после рандомизации. Его вводят через назогастральный зонд, если пациент находится без сознания. Кроме того, пациенты будут получать амфотерицин 1 мг/кг один раз в день внутривенно и флуконазол 800 мг один раз в день перорально. Тамоксифен будет вводиться утром в сочетании с дозой амфотерицина и флуконазола.
Контрольная группа: Индукционная фаза лечения (дни 1-14): пациенты будут получать амфотерицин 1 мг/кг/день в сочетании с флуконазолом 800 мг один раз в день в течение первых 2 недель. Амфотерицин и флуконазол будут вводиться одновременно.
Первичной конечной точкой эффективности будет скорость выведения дрожжевых клеток из спинномозговой жидкости (ЦСЖ) в течение первых 2 недель после рандомизации. Пациентов будут наблюдать в течение 10 недель, что является обычным в клинических испытаниях криптококкового менингита. После первых 2 недель исследуемого лечения все пациенты будут получать флуконазол в дозе 800 мг/сут в течение следующих 8 недель до окончания исследования. На этом этапе ВИЧ-инфицированные пациенты будут переведены на длительную вторичную профилактику флуконазолом в дозе 200 мг/сут в соответствии со стандартной практикой. Для ВИЧ-неинфицированных пациентов решение о продолжении противогрибкового лечения и дозе будет приниматься в каждом конкретном случае лечащим врачом после консультации с пациентом.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
50
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Ho Chi Minh City, Вьетнам
- Hospital for Tropical Diseases
-
Ho Chi Minh City, Вьетнам
- Oxford University Clinical Research Unit
-
Ho Chi Minh City, Вьетнам
- Cho Ray Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥ 18 лет
Криптококковый менингит (CM), определяемый как синдром, совместимый с CM и одним или несколькими из:
- положительный CSF India ink (почкующиеся инкапсулированные дрожжи),
- C. neoformans, выделенный из ЦСЖ или крови,
- положительный тест на антиген латерального потока (LFA) криптококкового антигена в спинномозговой жидкости
- Информированное согласие на участие, данное пациентом или его приемлемым представителем
- Известный статус ВИЧ-инфекции или согласие пациента на тестирование на ВИЧ при поступлении
Критерий исключения:
- Беременность или кормление грудью
- История тромбоэмболических заболеваний, таких как легочная эмболия или тромбоз глубоких вен.
- На антикоагулянтных препаратах
- Прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, кроме флуконазола, таких как фторхинолоны или антидепрессанты.
- Известный дефект сердечной проводимости, включая синдромы удлиненного интервала QT
- QTc на исходном уровне> 500 мс
- В настоящее время проходит лечение от криптококкового менингита и получает > 4 дней терапии против криптококкового менингита
- Известная аллергия на тамоксифен
- В настоящее время или в анамнезе лечение тамоксифеном по поводу рака молочной железы или по другим показаниям
- Рак матки в настоящее время или в анамнезе, включая рак эндометрия и саркому матки
- Почечная недостаточность (определяемая как уровень креатинина >3*ВГН (верхняя граница нормы), несмотря на адекватную гидратацию)
- Отказ от согласия - пациент или, если он недееспособен, его ответственный родственник отказывается от участия в исследовании.
- Аллергия на амфотерицин В или флуконазол
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Противогрибковая терапия в сочетании с тамоксифеном
Тамоксифен 300 мг/день в течение 2 недель в сочетании со стандартной противогрибковой терапией (амфотерицин В 1 мг/кг/день в сочетании с флуконазолом 800 мг/день в течение первых 2 недель, затем флуконазол 800 мг/день в течение 8 недель)
|
Тамоксифен будет назначаться перорально в дозе 300 мг/день в течение первых 14 дней после рандомизации.
Его вводят через назогастральный зонд, если пациент находится без сознания.
Тамоксифен будет вводиться утром в сочетании с дозой амфотерицина и флуконазола.
Другие имена:
Пациенты будут получать амфотерицин 1 мг/кг/день внутривенно.
один раз в день перорально в течение первых 2 недель.
Другие имена:
Пациенты будут получать флуконазол в дозе 800 мг один раз в день перорально в течение первых 2 недель.
Амфотерицин и флуконазол будут вводиться одновременно.
После первых 2 недель исследуемого лечения все пациенты будут получать флуконазол в дозе 800 мг/сут в течение следующих 8 недель до окончания исследования.
Другие имена:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Стандартная противогрибковая терапия
Амфотерицин В 1 мг/кг/день в сочетании с флуконазолом 800 мг/день в течение первых 2 недель, затем флуконазол 800 мг/день в течение 8 недель.
|
Пациенты будут получать амфотерицин 1 мг/кг/день внутривенно.
один раз в день перорально в течение первых 2 недель.
Другие имена:
Пациенты будут получать флуконазол в дозе 800 мг один раз в день перорально в течение первых 2 недель.
Амфотерицин и флуконазол будут вводиться одновременно.
После первых 2 недель исследуемого лечения все пациенты будут получать флуконазол в дозе 800 мг/сут в течение следующих 8 недель до окончания исследования.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Ранняя фунгицидная активность (EFA), т.е. скорость выведения дрожжей из спинномозговой жидкости.
Временное ограничение: в течение первых 2 недель после рандомизации
|
Люмбальные пункции в исследовании назначают на 1, 3, 7, 14 дни и дополнительно по клиническим показаниям.
Всякий раз, когда выполняется люмбальная пункция, исследовательская группа будет определять количество жизнеспособных дрожжей в спинномозговой жидкости посредством посева.
На основании лонгитюдных количественных измерений количества дрожжей у пациентов будет определяться НЖК, как описано ранее, т.е.
см. N Engl J Med 2016; 374:542-54
|
в течение первых 2 недель после рандомизации
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Выживаемость до 10 недель после рандомизации
Временное ограничение: 10 недель после рандомизации
|
Международные руководства по лечению рекомендуют 10 недель высокодозной противогрибковой терапии при криптококковом менингите - начальная фаза индукционной терапии на основе амфотерицина в течение 2 недель, за которой следует 8 недель умеренной или высокой дозы флуконазола.
Уровень выживаемости до завершения этого 10-недельного периода терапии является частой конечной точкой в исследованиях лечения криптококкового менингита.
|
10 недель после рандомизации
|
|
Инвалидность в 10 недель
Временное ограничение: в 10 недель
|
Ожидаемым последствием криптококкового менингита является инвалидность, включая слепоту, глухоту и другие очаговые неврологические нарушения.
Неврологическая инвалидность будет оцениваться с использованием модифицированной шкалы Рэнкина и двух простых вопросов, а результаты каждого теста будут объединены и классифицированы как хорошая, промежуточная, тяжелая инвалидность или смерть, как мы уже публиковали ранее.
|
в 10 недель
|
|
Неблагоприятные события
Временное ограничение: Во время пребывания в стационаре в среднем 10 недель
|
Доля пациентов с любым нежелательным явлением 3 или 4 степени, серьезным нежелательным явлением или неожиданным серьезным нежелательным явлением будет сравниваться между группами лечения.
|
Во время пребывания в стационаре в среднем 10 недель
|
|
Частота ВСВИ до 10 недель (только у ВИЧ-инфицированных пациентов)
Временное ограничение: до 10 недель
|
Исследователи будут моделировать скорость IRIS с течением времени с помощью модели опасностей для конкретных причин, принимая во внимание конкурирующий риск предшествующей смерти.
|
до 10 недель
|
|
Частота рецидивов криптококкового менингита
Временное ограничение: до 10 недель
|
Будет использоваться прагматическое определение рецидива.
Это определяется либо усилением противогрибковой терапии выше, чем в соответствии с графиком противогрибковой терапии в исследовании, либо повторной госпитализацией для лечения криптококковой инфекции.
|
до 10 недель
|
|
Удлинение интервала QT
Временное ограничение: Во время пребывания в стационаре в среднем 10 недель
|
Удлинение интервала QT является потенциальным побочным эффектом как тамоксифена, так и флуконазола, хотя неясно, увеличивает ли какой-либо препарат риск пируэтной тахикардии, потенциально опасной для жизни аритмии.
Интервал QT будет оцениваться вручную по 3 грудным отведениям и 3 отведениям от конечностей по ЭКГ высокого разрешения (50 мм/с) в 12 отведениях.
Среднее значение будет определено и использовано для расчета скорректированного интервала QT (QTc) по формуле Фремингема.
|
Во время пребывания в стационаре в среднем 10 недель
|
|
Дефицит зрения в 10 недель
Временное ограничение: в 10 недель
|
Нарушение зрения возникает у 5-40% пациентов с криптококковым менингитом в зависимости от основного иммунного статуса.
Патогенез не ясен.
Исследовательская группа сравнит частоту случаев слепоты и других нарушений зрения между группами лечения.
Дефицит зрения будет оцениваться с использованием простой 6-балльной шкалы.
|
в 10 недель
|
|
Время до нового неврологического события или смерти до 10 недель
Временное ограничение: до 10 недель
|
Неврологическим событием считается снижение балла по шкале комы Глазго на ≥2 баллов в течение ≥2 дней по сравнению с самой высокой ранее зарегистрированной оценкой по шкале комы Глазго (включая исходный уровень) или возникновение любого из следующих нежелательных явлений: мозжечковые симптомы, кома, гемиплегия, параплегия, судороги, церебральная грыжа, впервые возникшая слепота или глухота или паралич черепных нервов.
|
до 10 недель
|
|
Продольные измерения внутричерепного давления в течение первых 2 недель
Временное ограничение: в течение первых 2 недель
|
Внутричерепное давление (ВЧД) будет измеряться при включении в исследование, на 3, 7 и 14 день, а также в другое время по клиническим показаниям.
Снижение повышенного внутричерепного давления в течение первых 2 недель будет смоделировано и сравнено между группами лечения.
|
в течение первых 2 недель
|
|
Количество CD4 в 10 недель
Временное ограничение: в 10 недель
|
Измерение числа CD4 показано ВИЧ-инфицированным пациентам, а CD4-лимфопения была описана у ВИЧ-неинфицированных пациентов с криптококковым менингитом.
Более того, тамоксифен может снижать апоптоз клеток CD4, что может быть полезным.
|
в 10 недель
|
|
Концентрации амфотерицина, тамоксифена и флуконазола в крови и спинномозговой жидкости
Временное ограничение: Во время пребывания в стационаре в среднем 10 недель
|
У всех пациентов будут взяты пробы фармакокинетики, чтобы можно было описать концентрации тамоксифена и флуконазола в плазме и спинномозговой жидкости, а также амфотерицина в крови и связать их со скоростью клиренса дрожжей из спинномозговой жидкости.
|
Во время пребывания в стационаре в среднем 10 недель
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Jeremy Day, MD, Oxford University Clinical Research Unit
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Senkus E, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rutgers E, Zackrisson S, Cardoso F; ESMO Guidelines Committee. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v8-30. doi: 10.1093/annonc/mdv298. No abstract available.
- Park BJ, Wannemuehler KA, Marston BJ, Govender N, Pappas PG, Chiller TM. Estimation of the current global burden of cryptococcal meningitis among persons living with HIV/AIDS. AIDS. 2009 Feb 20;23(4):525-30. doi: 10.1097/QAD.0b013e328322ffac.
- Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006 Nov;3(11):e442. doi: 10.1371/journal.pmed.0030442.
- Chen S, Sorrell T, Nimmo G, Speed B, Currie B, Ellis D, Marriott D, Pfeiffer T, Parr D, Byth K. Epidemiology and host- and variety-dependent characteristics of infection due to Cryptococcus neoformans in Australia and New Zealand. Australasian Cryptococcal Study Group. Clin Infect Dis. 2000 Aug;31(2):499-508. doi: 10.1086/313992. Epub 2000 Sep 7.
- Chau TT, Mai NH, Phu NH, Nghia HD, Chuong LV, Sinh DX, Duong VA, Diep PT, Campbell JI, Baker S, Hien TT, Lalloo DG, Farrar JJ, Day JN. A prospective descriptive study of cryptococcal meningitis in HIV uninfected patients in Vietnam - high prevalence of Cryptococcus neoformans var grubii in the absence of underlying disease. BMC Infect Dis. 2010 Jul 9;10:199. doi: 10.1186/1471-2334-10-199.
- Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, Goldman DL, Graybill JR, Hamill RJ, Harrison TS, Larsen RA, Lortholary O, Nguyen MH, Pappas PG, Powderly WG, Singh N, Sobel JD, Sorrell TC. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2010 Feb 1;50(3):291-322. doi: 10.1086/649858.
- Day JN, Chau TTH, Wolbers M, Mai PP, Dung NT, Mai NH, Phu NH, Nghia HD, Phong ND, Thai CQ, Thai LH, Chuong LV, Sinh DX, Duong VA, Hoang TN, Diep PT, Campbell JI, Sieu TPM, Baker SG, Chau NVV, Hien TT, Lalloo DG, Farrar JJ. Combination antifungal therapy for cryptococcal meningitis. N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1291-1302. doi: 10.1056/NEJMoa1110404.
- Beardsley J, Wolbers M, Kibengo FM, Ggayi AB, Kamali A, Cuc NT, Binh TQ, Chau NV, Farrar J, Merson L, Phuong L, Thwaites G, Van Kinh N, Thuy PT, Chierakul W, Siriboon S, Thiansukhon E, Onsanit S, Supphamongkholchaikul W, Chan AK, Heyderman R, Mwinjiwa E, van Oosterhout JJ, Imran D, Basri H, Mayxay M, Dance D, Phimmasone P, Rattanavong S, Lalloo DG, Day JN; CryptoDex Investigators. Adjunctive Dexamethasone in HIV-Associated Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med. 2016 Feb 11;374(6):542-54. doi: 10.1056/NEJMoa1509024.
- Loyse A, Dromer F, Day J, Lortholary O, Harrison TS. Flucytosine and cryptococcosis: time to urgently address the worldwide accessibility of a 50-year-old antifungal. J Antimicrob Chemother. 2013 Nov;68(11):2435-44. doi: 10.1093/jac/dkt221. Epub 2013 Jun 20.
- Butts A, Koselny K, Chabrier-Rosello Y, Semighini CP, Brown JC, Wang X, Annadurai S, DiDone L, Tabroff J, Childers WE Jr, Abou-Gharbia M, Wellington M, Cardenas ME, Madhani HD, Heitman J, Krysan DJ. Estrogen receptor antagonists are anti-cryptococcal agents that directly bind EF hand proteins and synergize with fluconazole in vivo. mBio. 2014 Feb 11;5(1):e00765-13. doi: 10.1128/mBio.00765-13.
- Perez EA, Gandara DR, Edelman MJ, O'Donnell R, Lauder IJ, DeGregorio M. Phase I trial of high-dose tamoxifen in combination with cisplatin in patients with lung cancer and other advanced malignancies. Cancer Invest. 2003;21(1):1-6. doi: 10.1081/cnv-120016397.
- Bergan RC, Reed E, Myers CE, Headlee D, Brawley O, Cho HK, Figg WD, Tompkins A, Linehan WM, Kohler D, Steinberg SM, Blagosklonny MV. A Phase II study of high-dose tamoxifen in patients with hormone-refractory prostate cancer. Clin Cancer Res. 1999 Sep;5(9):2366-73.
- Ducharme J, Fried K, Shenouda G, Leyland-Jones B, Wainer IW. Tamoxifen metabolic patterns within a glioma patient population treated with high-dose tamoxifen. Br J Clin Pharmacol. 1997 Feb;43(2):189-93. doi: 10.1046/j.1365-2125.1997.05029.x.
- Smith DC, Trump DL. A phase I trial of high-dose oral tamoxifen and CHOPE. Cancer Chemother Pharmacol. 1995;36(1):65-8. doi: 10.1007/BF00685734.
- Trump DL, Smith DC, Ellis PG, Rogers MP, Schold SC, Winer EP, Panella TJ, Jordan VC, Fine RL. High-dose oral tamoxifen, a potential multidrug-resistance-reversal agent: phase I trial in combination with vinblastine. J Natl Cancer Inst. 1992 Dec 2;84(23):1811-6. doi: 10.1093/jnci/84.23.1811.
- Wiseman H, Cannon M, Arnstein HR. Observation and significance of growth inhibition of Saccharomyces cerevisiae (A224A) by the anti-oestrogen drug tamoxifen. Biochem Soc Trans. 1989 Dec;17(6):1038-9. doi: 10.1042/bst0171038. No abstract available.
- Beggs WH. Anti-Candida activity of the anti-cancer drug tamoxifen. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1993 Apr;80(1):125-8.
- Beggs WH. Comparative activities of miconazole and the anticancer drug tamoxifen against Candida albicans. J Antimicrob Chemother. 1994 Jul;34(1):186-7. doi: 10.1093/jac/34.1.186. No abstract available.
- Dolan K, Montgomery S, Buchheit B, Didone L, Wellington M, Krysan DJ. Antifungal activity of tamoxifen: in vitro and in vivo activities and mechanistic characterization. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Aug;53(8):3337-46. doi: 10.1128/AAC.01564-08. Epub 2009 Jun 1.
- Spitzer M, Griffiths E, Blakely KM, Wildenhain J, Ejim L, Rossi L, De Pascale G, Curak J, Brown E, Tyers M, Wright GD. Cross-species discovery of syncretic drug combinations that potentiate the antifungal fluconazole. Mol Syst Biol. 2011 Jun 21;7:499. doi: 10.1038/msb.2011.31.
- Lien EA, Solheim E, Ueland PM. Distribution of tamoxifen and its metabolites in rat and human tissues during steady-state treatment. Cancer Res. 1991 Sep 15;51(18):4837-44.
- Lien EA, Wester K, Lonning PE, Solheim E, Ueland PM. Distribution of tamoxifen and metabolites into brain tissue and brain metastases in breast cancer patients. Br J Cancer. 1991 Apr;63(4):641-5. doi: 10.1038/bjc.1991.147.
- Tormey DC, Lippman ME, Edwards BK, Cassidy JG. Evaluation of tamoxifen doses with and without fluoxymesterone in advanced breast cancer. Ann Intern Med. 1983 Feb;98(2):139-44. doi: 10.7326/0003-4819-98-2-139.
- Muanza T, Shenouda G, Souhami L, Leblanc R, Mohr G, Corns R, Langleben A. High dose tamoxifen and radiotherapy in patients with glioblastoma multiforme: a phase IB study. Can J Neurol Sci. 2000 Nov;27(4):302-6. doi: 10.1017/s0317167100001049.
- Skapek SX, Anderson JR, Hill DA, Henry D, Spunt SL, Meyer W, Kao S, Hoffer FA, Grier HE, Hawkins DS, Raney RB. Safety and efficacy of high-dose tamoxifen and sulindac for desmoid tumor in children: results of a Children's Oncology Group (COG) phase II study. Pediatr Blood Cancer. 2013 Jul;60(7):1108-12. doi: 10.1002/pbc.24457. Epub 2012 Dec 31.
- Powles TJ, Ashley S, Tidy A, Smith IE, Dowsett M. Twenty-year follow-up of the Royal Marsden randomized, double-blinded tamoxifen breast cancer prevention trial. J Natl Cancer Inst. 2007 Feb 21;99(4):283-90. doi: 10.1093/jnci/djk050.
- Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, Vogel V, Robidoux A, Dimitrov N, Atkins J, Daly M, Wieand S, Tan-Chiu E, Ford L, Wolmark N. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998 Sep 16;90(18):1371-88. doi: 10.1093/jnci/90.18.1371.
- Pollack IF, DaRosso RC, Robertson PL, Jakacki RL, Mirro JR Jr, Blatt J, Nicholson S, Packer RJ, Allen JC, Cisneros A, Jordan VC. A phase I study of high-dose tamoxifen for the treatment of refractory malignant gliomas of childhood. Clin Cancer Res. 1997 Jul;3(7):1109-15.
- Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M, Gibler WB, Kligfield P, Menon V, Philippides GJ, Roden DM, Zareba W; American Heart Association Acute Cardiac Care Committee of the Council on Clinical Cardiology, the Council on Cardiovascular Nursing, and the American College of Cardiology Foundation. Prevention of torsade de pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010 Mar 2;121(8):1047-60. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192704. Epub 2010 Feb 8. No abstract available. Erratum In: Circulation. 2010 Aug 24;122(8):e440.
- Hamlin RL. A search to predict potential for drug-induced cardiovascular toxicity. Toxicol Pathol. 2006;34(1):75-80. doi: 10.1080/01926230500419439.
- Johannesen L, Vicente J, Mason JW, Sanabria C, Waite-Labott K, Hong M, Guo P, Lin J, Sorensen JS, Galeotti L, Florian J, Ugander M, Stockbridge N, Strauss DG. Differentiating drug-induced multichannel block on the electrocardiogram: randomized study of dofetilide, quinidine, ranolazine, and verapamil. Clin Pharmacol Ther. 2014 Nov;96(5):549-58. doi: 10.1038/clpt.2014.155. Epub 2014 Jul 23.
- Liu XK, Katchman A, Ebert SN, Woosley RL. The antiestrogen tamoxifen blocks the delayed rectifier potassium current, IKr, in rabbit ventricular myocytes. J Pharmacol Exp Ther. 1998 Dec;287(3):877-83.
- Asp ML, Martindale JJ, Metzger JM. Direct, differential effects of tamoxifen, 4-hydroxytamoxifen, and raloxifene on cardiac myocyte contractility and calcium handling. PLoS One. 2013 Oct 24;8(10):e78768. doi: 10.1371/journal.pone.0078768. eCollection 2013.
- He J, Kargacin ME, Kargacin GJ, Ward CA. Tamoxifen inhibits Na+ and K+ currents in rat ventricular myocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003 Aug;285(2):H661-8. doi: 10.1152/ajpheart.00686.2002. Epub 2003 Apr 17.
- Han S, Zhang Y, Chen Q, Duan Y, Zheng T, Hu X, Zhang Z, Zhang L. Fluconazole inhibits hERG K(+) channel by direct block and disruption of protein trafficking. Eur J Pharmacol. 2011 Jan 10;650(1):138-44. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.10.010. Epub 2010 Oct 15.
- McMahon JH, Grayson ML. Torsades de pointes in a patient receiving fluconazole for cerebral cryptococcosis. Am J Health Syst Pharm. 2008 Apr 1;65(7):619-23. doi: 10.2146/ajhp070203.
- Tatetsu H, Asou N, Nakamura M, Hanaoka N, Matsuno F, Horikawa K, Mitsuya H. Torsades de pointes upon fluconazole administration in a patient with acute myeloblastic leukemia. Am J Hematol. 2006 May;81(5):366-9. doi: 10.1002/ajh.20557.
- Frommeyer G, Eckardt L. Drug-induced proarrhythmia: risk factors and electrophysiological mechanisms. Nat Rev Cardiol. 2016 Jan;13(1):36-47. doi: 10.1038/nrcardio.2015.110. Epub 2015 Jul 21.
- Zeuli JD, Wilson JW, Estes LL. Effect of combined fluoroquinolone and azole use on QT prolongation in hematology patients. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Mar;57(3):1121-7. doi: 10.1128/AAC.00958-12. Epub 2012 Dec 10.
- Isbister GK. How do we assess whether the QT interval is abnormal: myths, formulae and fixed opinion. Clin Toxicol (Phila). 2015 May;53(4):189-91. doi: 10.3109/15563650.2015.1014044. Epub 2015 Feb 19. No abstract available.
- van der Horst CM, Saag MS, Cloud GA, Hamill RJ, Graybill JR, Sobel JD, Johnson PC, Tuazon CU, Kerkering T, Moskovitz BL, Powderly WG, Dismukes WE. Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immunodeficiency syndrome. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group and AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med. 1997 Jul 3;337(1):15-21. doi: 10.1056/NEJM199707033370103.
- Thwaites GE, Nguyen DB, Nguyen HD, Hoang TQ, Do TT, Nguyen TC, Nguyen QH, Nguyen TT, Nguyen NH, Nguyen TN, Nguyen NL, Nguyen HD, Vu NT, Cao HH, Tran TH, Pham PM, Nguyen TD, Stepniewska K, White NJ, Tran TH, Farrar JJ. Dexamethasone for the treatment of tuberculous meningitis in adolescents and adults. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1741-51. doi: 10.1056/NEJMoa040573.
- Haddow LJ, Colebunders R, Meintjes G, Lawn SD, Elliott JH, Manabe YC, Bohjanen PR, Sungkanuparph S, Easterbrook PJ, French MA, Boulware DR; International Network for the Study of HIV-associated IRIS (INSHI). Cryptococcal immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-1-infected individuals: proposed clinical case definitions. Lancet Infect Dis. 2010 Nov;10(11):791-802. doi: 10.1016/S1473-3099(10)70170-5.
- Pan G, Zhou T, Radding W, Saag MS, Mountz JD, McDonald JM. Calmodulin antagonists inhibit apoptosis of CD4+ T-cells from patients with AIDS. Immunopharmacology. 1998 Aug;40(2):91-103. doi: 10.1016/s0162-3109(98)00018-6.
- Brammer KW, Farrow PR, Faulkner JK. Pharmacokinetics and tissue penetration of fluconazole in humans. Rev Infect Dis. 1990 Mar-Apr;12 Suppl 3:S318-26. doi: 10.1093/clinids/12.supplement_3.s318.
- Manosuthi W, Chetchotisakd P, Nolen TL, Wallace D, Sungkanuparph S, Anekthananon T, Supparatpinyo K, Pappas PG, Larsen RA, Filler SG, Andes D; BAMSG 3-01 Study Team. Monitoring and impact of fluconazole serum and cerebrospinal fluid concentration in HIV-associated cryptococcal meningitis-infected patients. HIV Med. 2010 Apr;11(4):276-81. doi: 10.1111/j.1468-1293.2009.00778.x. Epub 2009 Dec 8.
- Menichetti F, Fiorio M, Tosti A, Gatti G, Bruna Pasticci M, Miletich F, Marroni M, Bassetti D, Pauluzzi S. High-dose fluconazole therapy for cryptococcal meningitis in patients with AIDS. Clin Infect Dis. 1996 May;22(5):838-40. doi: 10.1093/clinids/22.5.838.
- Gupta G, Fries BC. Variability of phenotypic traits in Cryptococcus varieties and species and the resulting implications for pathogenesis. Future Microbiol. 2010 May;5(5):775-87. doi: 10.2217/fmb.10.44.
- Liu OW, Chun CD, Chow ED, Chen C, Madhani HD, Noble SM. Systematic genetic analysis of virulence in the human fungal pathogen Cryptococcus neoformans. Cell. 2008 Oct 3;135(1):174-88. doi: 10.1016/j.cell.2008.07.046.
- Ma H, Hagen F, Stekel DJ, Johnston SA, Sionov E, Falk R, Polacheck I, Boekhout T, May RC. The fatal fungal outbreak on Vancouver Island is characterized by enhanced intracellular parasitism driven by mitochondrial regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Aug 4;106(31):12980-5. doi: 10.1073/pnas.0902963106. Epub 2009 Jul 27.
- Idnurm A, Reedy JL, Nussbaum JC, Heitman J. Cryptococcus neoformans virulence gene discovery through insertional mutagenesis. Eukaryot Cell. 2004 Apr;3(2):420-9. doi: 10.1128/EC.3.2.420-429.2004.
- Nelson RT, Hua J, Pryor B, Lodge JK. Identification of virulence mutants of the fungal pathogen Cryptococcus neoformans using signature-tagged mutagenesis. Genetics. 2001 Mar;157(3):935-47. doi: 10.1093/genetics/157.3.935.
- Day JN, Hoang TN, Duong AV, Hong CT, Diep PT, Campbell JI, Sieu TP, Hien TT, Bui T, Boni MF, Lalloo DG, Carter D, Baker S, Farrar JJ. Most cases of cryptococcal meningitis in HIV-uninfected patients in Vietnam are due to a distinct amplified fragment length polymorphism-defined cluster of Cryptococcus neoformans var. grubii VN1. J Clin Microbiol. 2011 Feb;49(2):658-64. doi: 10.1128/JCM.01985-10. Epub 2010 Dec 15.
- Rapid Advice: Diagnosis, Prevention and Management of Cryptococcal Disease in HIV-Infected Adults, Adolescents and Children. Geneva: World Health Organization; 2011 Dec. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK299520/
- Morello KC, Wurz GT, DeGregorio MW. Pharmacokinetics of selective estrogen receptor modulators. Clin Pharmacokinet. 2003;42(4):361-72. doi: 10.2165/00003088-200342040-00004.
- Ngan NTT, Thanh Hoang Le N, Vi Vi NN, Van NTT, Mai NTH, Van Anh D, Trieu PH, Lan NPH, Phu NH, Chau NVV, Lalloo DG, Hope W, Beardsley J, White NJ, Geskus R, Thwaites GE, Krysan D, Tai LTH, Kestelyn E, Binh TQ, Hung LQ, Tung NLN, Day JN. An open label randomized controlled trial of tamoxifen combined with amphotericin B and fluconazole for cryptococcal meningitis. Elife. 2021 Sep 28;10:e68929. doi: 10.7554/eLife.68929.
- Ngan NTT, Mai NTH, Tung NLN, Lan NPH, Tai LTH, Phu NH, Chau NVV, Binh TQ, Hung LQ, Beardsley J, White N, Lalloo D, Krysan D, Hope W, Geskus R, Wolbers M, Nhat LTH, Thwaites G, Kestelyn E, Day J. A randomized open label trial of tamoxifen combined with amphotericin B and fluconazole for cryptococcal meningitis. Wellcome Open Res. 2019 Jan 22;4:8. doi: 10.12688/wellcomeopenres.15010.1. eCollection 2019.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
10 октября 2017 г.
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
17 июля 2018 г.
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
17 июля 2018 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
29 марта 2017 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
7 апреля 2017 г.
Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
13 апреля 2017 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
2 декабря 2019 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
28 ноября 2019 г.
Последняя проверка
1 ноября 2019 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Инфекции
- Вирусные заболевания центральной нервной системы
- Инфекции центральной нервной системы
- Бактериальные инфекции и микозы
- Микозы
- Энцефалит
- Менингит, Грибковый
- Грибковые инфекции центральной нервной системы
- Криптококкоз
- Менингит
- Менингит, Криптококковая
- Менингоэнцефалит
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Ингибиторы ферментов
- Противоопухолевые агенты
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Противоопухолевые агенты, гормональные
- Антибактериальные агенты
- Ингибиторы фермента цитохрома Р-450
- Антагонисты гормонов
- Агенты сохранения плотности костей
- Противогрибковые агенты
- Ингибиторы синтеза стероидов
- Антагонисты эстрогена
- Противопротозойные агенты
- Противопаразитарные агенты
- Амебициды
- Селективные модуляторы рецепторов эстрогена
- Модуляторы рецепторов эстрогена
- Ингибиторы 14-альфа-деметилазы
- Ингибиторы цитохрома P-450 CYP2C9
- Ингибиторы цитохрома P-450 CYP2C19
- Тамоксифен
- Флуконазол
- Амфотерицин В
- Липосомальный амфотерицин В
Другие идентификационные номера исследования
- 28CN
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕ РЕШЕНО
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .