Tratamento com Tamoxifeno na Meningite Criptocócica
28 de novembro de 2019 atualizado por: Oxford University Clinical Research Unit, Vietnam
Um estudo randomizado de tamoxifeno combinado com anfotericina B e fluconazol para meningite criptocócica
O objetivo deste estudo é desenvolver dados iniciais de eficácia, viabilidade e segurança em relação ao uso de Tamoxifeno em combinação com anfotericina B e fluconazol no tratamento da meningite criptocócica.
Os resultados do estudo informarão o projeto e a viabilidade de um estudo maior direcionado para um desfecho de sobrevivência.
A hipótese do estudo é que a adição de tamoxifeno à terapia antifúngica padrão aumenta a taxa de eliminação de leveduras do líquido cefalorraquidiano.
Taxas aumentadas de depuração de levedura do líquido cefalorraquidiano foram previamente associadas a melhores resultados clínicos, incluindo sobrevivência e incapacidade.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Um estudo randomizado, aberto com 2 braços paralelos: terapia antifúngica padrão versus terapia antifúngica aumentada com tamoxifeno durante as primeiras 2 semanas (fase de indução) de tratamento. O estudo recrutará em dois locais na cidade de Ho Chi Minh: o Hospital de Doenças Tropicais (HTD) e o Hospital Cho Ray (CRH). 25 pacientes serão inscritos nos dois braços do estudo (intervenção versus controle). Toda administração de antifúngicos será diretamente observada pela equipe da enfermaria.
Braço de intervenção: Tratamento da fase de indução (dias 1-14): O tamoxifeno será administrado por via oral em uma dose de 300 mg/dia durante os primeiros 14 dias após a randomização. Será administrado por sonda nasogástrica onde os pacientes estiverem inconscientes. Além disso, os pacientes receberão anfotericina 1 mg/kg uma vez ao dia iv e fluconazol 800 mg uma vez ao dia por via oral. O tamoxifeno será administrado pela manhã combinado com dose de anfotericina e fluconazol.
Braço controle: Tratamento da fase de indução (dias 1-14): Os pacientes receberão anfotericina 1mg/kg/dia combinada com fluconazol 800mg uma vez ao dia durante as primeiras 2 semanas. Anfotericina e fluconazol serão administrados simultaneamente.
O endpoint primário de eficácia será a taxa de depuração de células de levedura do líquido cefalorraquidiano (CSF) durante as primeiras 2 semanas após a randomização. Os pacientes serão acompanhados por 10 semanas, o que é convencional em ensaios clínicos em meningite criptocócica. Após as primeiras 2 semanas de tratamento do estudo, todos os pacientes receberão fluconazol 800mg/dia por mais 8 semanas, até o final do estudo. Neste ponto, os pacientes infectados pelo HIV serão transferidos para profilaxia secundária de longo prazo com fluconazol 200mg/dia conforme a prática padrão. Para pacientes não infectados pelo HIV, a decisão de continuar o tratamento antifúngico, e em que dose, será feita caso a caso pelo médico assistente em consulta com o paciente.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
50
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Ho Chi Minh City, Vietnã
- Hospital for Tropical Diseases
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Ho Chi Minh City, Vietnã
- Oxford University Clinical Research Unit
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Ho Chi Minh City, Vietnã
- Cho Ray Hospital
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (ADULTO, OLDER_ADULT)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥ 18 anos
Meningite criptocócica (MC) definida como uma síndrome consistente com CM e um ou mais dos seguintes:
- tinta da Índia CSF positiva (leveduras encapsuladas em brotamento),
- C. neoformans cultivado a partir de CSF ou sangue,
- teste de antígeno de fluxo lateral (LFA) positivo para antígeno criptocócico no LCR
- Consentimento informado para participar dado pelo paciente ou representante aceitável
- Status de infecção por HIV conhecido ou o paciente concorda em fazer o teste de HIV nesta admissão
Critério de exclusão:
- Gravidez ou amamentação
- História de doença tromboembólica, como embolia pulmonar ou trombose venosa profunda
- Em medicação anticoagulante
- Em uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT além do fluconazol, como fluoroquinolonas ou antidepressivos.
- Defeito de condução cardíaca conhecido, incluindo síndromes de QT longo
- QTc na linha de base > 500ms
- Atualmente recebendo tratamento para meningite criptocócica e tendo recebido > 4 dias de terapia anti-meningite criptocócica
- Alergia conhecida ao Tamoxifeno
- Atualmente ou histórico de receber tratamento com Tamoxifeno para câncer de mama ou outra indicação
- Atual ou histórico de câncer uterino, incluindo câncer endometrial e sarcoma uterino
- Insuficiência renal (definida como creatinina >3*LSN (limite superior do normal), apesar da hidratação adequada)
- Falha no consentimento - o paciente, ou se estiver incapacitado, seu parente responsável, se recusa a entrar no estudo
- Alergia à anfotericina B ou fluconazol
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Terapia antifúngica aumentada com tamoxifeno
Tamoxifeno 300mg/dia por 2 semanas, combinado com terapia antifúngica padrão (anfotericina B 1mg/kg/dia combinada com fluconazol 800mg/dia nas primeiras 2 semanas, seguido de fluconazol 800mg/dia por 8 semanas)
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O tamoxifeno será administrado por via oral em uma dose de 300mg/dia durante os primeiros 14 dias após a randomização.
Será administrado por sonda nasogástrica onde os pacientes estiverem inconscientes.
O Tamoxifeno será administrado pela manhã combinado com dose de anfotericina e fluconazol.
Outros nomes:
Os pacientes receberão anfotericina 1mg/kg/dia i.v.
uma vez ao dia por via oral durante as primeiras 2 semanas.
Outros nomes:
Os pacientes receberão fluconazol 800 mg uma vez ao dia por via oral durante as primeiras 2 semanas.
Anfotericina e fluconazol serão administrados simultaneamente.
Após as primeiras 2 semanas de tratamento do estudo, todos os pacientes receberão fluconazol 800mg/dia por mais 8 semanas, até o final do estudo.
Outros nomes:
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ACTIVE_COMPARATOR: Terapia antifúngica padrão
Anfotericina B 1mg/kg/dia combinada com fluconazol 800mg/dia nas primeiras 2 semanas seguida de fluconazol 800mg/dia por 8 semanas.
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Os pacientes receberão anfotericina 1mg/kg/dia i.v.
uma vez ao dia por via oral durante as primeiras 2 semanas.
Outros nomes:
Os pacientes receberão fluconazol 800 mg uma vez ao dia por via oral durante as primeiras 2 semanas.
Anfotericina e fluconazol serão administrados simultaneamente.
Após as primeiras 2 semanas de tratamento do estudo, todos os pacientes receberão fluconazol 800mg/dia por mais 8 semanas, até o final do estudo.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Atividade fungicida precoce (EFA), ou seja, a taxa de eliminação de levedura do líquido cefalorraquidiano
Prazo: nas primeiras 2 semanas após a randomização
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No estudo, as punções lombares são agendadas nos dias 1, 3, 7, 14 e adicionalmente conforme indicação clínica.
Sempre que uma punção lombar for realizada, a equipe de estudo determinará a quantidade de levedura viável no LCR por meio de cultura.
Com base nas medições longitudinais quantitativas da contagem de leveduras dos pacientes, o EFA será determinado conforme descrito anteriormente, por exemplo,
ver N Engl J Med 2016; 374:542-54
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nas primeiras 2 semanas após a randomização
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevida até 10 semanas após a randomização
Prazo: 10 semanas após a randomização
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As diretrizes internacionais de tratamento recomendam 10 semanas de terapia antifúngica de alta dose para meningite criptocócica - uma fase inicial de terapia de indução baseada em anfotericina por 2 semanas, seguida por 8 semanas de dose moderada a alta de fluconazol.
A taxa de sobrevivência até que este período de terapia de 10 semanas seja concluído é um ponto final frequente em ensaios de tratamento para meningite criptocócica.
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10 semanas após a randomização
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Incapacidade em 10 semanas
Prazo: com 10 semanas
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A incapacidade é uma consequência esperada da meningite criptocócica, incluindo cegueira, surdez e outros déficits neurológicos focais.
A incapacidade neurológica será avaliada por meio do escore de Rankin modificado e das Duas Perguntas Simples, e os resultados de cada teste combinados e classificados como bom, intermediário, incapacidade grave ou morte, conforme publicamos anteriormente.
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com 10 semanas
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Eventos adversos
Prazo: Durante a internação, uma média de 10 semanas
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A proporção de pacientes com qualquer evento adverso de grau 3 ou 4, evento adverso grave ou evento adverso grave inesperado será comparada entre os grupos de tratamento.
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Durante a internação, uma média de 10 semanas
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Taxa de IRIS até 10 semanas (somente em pacientes infectados pelo HIV)
Prazo: até 10 semanas
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Os investigadores modelarão a taxa de IRIS ao longo do tempo com um modelo de perigos específicos de causa, levando em consideração o risco competitivo de morte anterior.
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até 10 semanas
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Taxa de recaída de meningite criptocócica
Prazo: até 10 semanas
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Será utilizada uma definição pragmática de recaída.
Isso é definido como intensificação da terapia antifúngica acima do esquema antifúngico do estudo ou readmissão para tratamento da doença criptocócica.
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até 10 semanas
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Prolongamento do intervalo QT
Prazo: Durante a internação, uma média de 10 semanas
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O prolongamento do intervalo QT é um efeito colateral potencial tanto do Tamoxifeno quanto do fluconazol, embora não esteja claro se qualquer um dos medicamentos aumenta o risco de Torsade de Pointes, uma arritmia potencialmente fatal.
O intervalo QT será estimado manualmente a partir de 3 derivações de tórax e 3 derivações de membros de um ECG de 12 derivações de alta resolução (50 mm/seg).
O valor mediano será determinado e usado para calcular o intervalo QT corrigido (QTc) usando a fórmula de Framingham
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Durante a internação, uma média de 10 semanas
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Déficit visual em 10 semanas
Prazo: com 10 semanas
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O déficit visual ocorre em 5-40% dos pacientes com meningite criptocócica, dependendo do estado imunológico subjacente.
A patogênese não é clara.
A equipe do estudo irá comparar a incidência de cegueira e outros déficits visuais entre os grupos de tratamento.
O déficit visual será avaliado usando uma escala simples de 6 pontos.
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com 10 semanas
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Tempo para novo evento neurológico ou morte até 10 semanas
Prazo: até 10 semanas
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Um evento neurológico é definido como uma queda no escore de coma de Glasgow em ≥2 pontos por ≥2 dias em relação ao escore de coma de Glasgow mais alto registrado anteriormente (incluindo a linha de base) ou a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos adversos: sintomas cerebelares, coma, hemiplegia, paraplegia, convulsões, hérnia cerebral, cegueira ou surdez de início recente ou paralisia do nervo craniano.
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até 10 semanas
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Medições longitudinais da pressão intracraniana durante as primeiras 2 semanas
Prazo: durante as primeiras 2 semanas
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A pressão intracraniana (ICP) será medida na entrada do estudo, dia 3, 7 e 14, e em outros momentos conforme clinicamente indicado.
O declínio na pressão intracraniana elevada nas primeiras 2 semanas será modelado e comparado entre os braços de tratamento.
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durante as primeiras 2 semanas
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Contagem de CD4 em 10 semanas
Prazo: com 10 semanas
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A medição da contagem de CD4 é indicada em pacientes infectados pelo HIV, e a linfopenia de CD4 foi descrita em pacientes não infectados pelo HIV com meningite criptocócica.
Além disso, o Tamoxifeno pode reduzir a apoptose das células CD4, o que pode ser benéfico.
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com 10 semanas
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Concentrações sanguíneas e liquóricas de anfotericina, tamoxifeno e fluconazol
Prazo: Durante a internação, uma média de 10 semanas
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Todos os pacientes serão submetidos a amostragem farmacocinética para permitir a descrição das concentrações de Tamoxifeno e fluconazol no plasma e no LCR, e de anfotericina no sangue, e relacioná-las com a taxa de depuração da levedura do LCR.
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Durante a internação, uma média de 10 semanas
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jeremy Day, MD, Oxford University Clinical Research Unit
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
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Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
10 de outubro de 2017
Conclusão Primária (REAL)
17 de julho de 2018
Conclusão do estudo (REAL)
17 de julho de 2018
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
29 de março de 2017
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
7 de abril de 2017
Primeira postagem (REAL)
13 de abril de 2017
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
2 de dezembro de 2019
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
28 de novembro de 2019
Última verificação
1 de novembro de 2019
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
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- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Infecções
- Doenças Virais do Sistema Nervoso Central
- Infecções do Sistema Nervoso Central
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Micoses
- Encefalite
- Meningite, Fungos
- Infecções Fúngicas do Sistema Nervoso Central
- Criptococose
- Meningite
- Meningite Criptocócica
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- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
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- Inibidores da enzima citocromo P-450
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- Moduladores Seletivos de Receptores de Estrogênio
- Moduladores de Receptores de Estrogênio
- Inibidores de 14-alfa desmetilase
- Inibidores do citocromo P-450 CYP2C9
- Inibidores do citocromo P-450 CYP2C19
- Tamoxifeno
- Fluconazol
- Anfotericina B
- Anfotericina B lipossomal
Outros números de identificação do estudo
- 28CN
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
INDECISO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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