SY-1365 在成年晚期实体瘤患者中的研究
2021年3月5日 更新者：Syros Pharmaceuticals
SY-1365（一种选择性 CDK7 抑制剂）在晚期实体瘤成年患者中的 1 期研究
本研究由两部分组成。 第 1 部分是剂量递增/安全性评估，以临时确定 SY-1365 的剂量和方案，以便在第 2 部分中进一步评估。
在确定第 1 部分的推荐剂量和方案后，该研究进入第 2 部分，以进一步评估 SY-1365 在特定实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性，并确认目标参与和下游通路对任何实体瘤患者的影响实体瘤组织学。
研究概览
地位
终止
详细说明
本研究由两部分组成。 第 1 部分是剂量递增/安全性评估，以确定用于在第 2 部分中进一步评估的剂量和方案。SY-1365 将每周静脉注射一次，每周两次，每 4 周为一个周期，持续 3 周。 剂量递增将继续进行，直到确定最大耐受剂量 (MTD) 或在研究的第 2 部分中用于评估的推荐剂量和方案。 第 1 部分于 2018 年 9 月结束，共有 32 名可评估患者。
在确定第 1 部分的推荐剂量和方案后，该研究进入第 2 部分，以进一步评估 SY-1365 在特定实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性，并确认目标参与和下游通路对任何实体瘤患者的影响实体瘤组织学。
在第 2 部分中，将对多达约 102 名可评估患者进行初步抗肿瘤活性评估，SY-1365 单独给药，与卡铂联合给药，或与氟维司群联合给药。 第 2 部分将包括五个队列：
- 队列 1：大约 24 名晚期卵巢癌患者，之前接受过 3 次以上的治疗。 单一疗法
- 队列 2：大约 24 名先前接受过铂类治疗的复发性卵巢癌患者。 SY-1365 + 卡铂
- 队列 3：大约 12 名透明细胞卵巢癌患者。 单一疗法
- 队列 4：大约 20-30 名任何组织学的活检可及的晚期实体瘤患者。 单一疗法。
- 队列 5：CDK4/6 + 激素治疗后约 12 名 HR+ 转移性乳腺癌患者。 SY-1365 + 氟维司群。
总体而言，该研究可能会在剂量递增（第 1 部分）和扩展队列（第 2 部分，队列 1、2、3、4 和 5）中招募多达大约 137 名可评估患者。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
107
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Ontario
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Hamilton、Ontario、加拿大、L8V 1C3
- Hamilton Health Sciences
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Quebec
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Montréal、Quebec、加拿大、H4A 3J1
- McGill University Health Center
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Lyon、法国、69373 Lyon Cedex
- Centre Léon Bérard
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Saint-Herblain、法国、44805 Saint Herblain Cedex
- Institut de cancerologie de l'ouest
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Villejuif、法国、94805 Villejuif Cedex
- Institut Gustave Roussy
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35233
- University of Alabama at Birmingham
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Arizona
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Scottsdale、Arizona、美国、85258
- Honor Health Research Institute
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California
-
San Francisco、California、美国、94118
- Palo Alto Medical Foundation Group
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Illinois
-
Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago Medical Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana Farber Cancer Institute
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New York
-
New York、New York、美国、10032
- Columbia University Medical Center
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-
Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- Stephenson Cancer Center
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Oregon
-
Eugene、Oregon、美国、97401
- Willamette Valley Cancer Institute and Research Center
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Rhode Island
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Providence、Rhode Island、美国、02905
- Women and Infants Hospital of Rhode Island
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37203
- Tennessee Oncology
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Texas
-
Austin、Texas、美国、78705
- Texas Oncology
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Dallas、Texas、美国、75390
- University of Texas Southwestern Medical Center
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Fort Worth、Texas、美国、76104
- Texas Oncology
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San Antonio、Texas、美国、78229
- South Texas Accelerated Research Therapeutics
-
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 18岁或以上
疾病状况
- 第 1 部分：任何经组织学证实的转移性或不可切除的实体瘤，标准治疗或姑息措施不存在或不再有效
- 第 2 部分，第 1 组和第 2 组，所有患者必须经组织学确诊为高级别浆液性卵巢癌（包括输卵管癌和/或原发性腹膜癌）
- 第 2 部分，队列 1，患者必须接受过 ≥ 3 种先前的卵巢癌治疗方案，包括铂类方案。 卵巢癌携带乳腺癌基因 (BRCA) 突变的患者，无论是种系突变还是体细胞突变，都必须之前接受过聚 (ADP 核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂治疗，或者被认为不愿意或不符合接受 PARP 抑制剂治疗的条件
- 第 2 部分，队列 2，患者之前必须接受过 ≥ 1 种卵巢癌治疗方案，其中至少 1 种是铂类方案
- 第 2 部分，第 3 组，所有患者必须经组织学确诊为透明细胞卵巢癌，并且必须接受 ≥ 1 种先前的透明细胞卵巢癌治疗方案，其中至少 1 种是铂类方案。
- 第 2 部分，队列 4，任何经组织学证实的转移性或不可切除的实体瘤，标准治疗或姑息措施不存在或不再有效。 必须有可接近的肿瘤组织，并且愿意在治疗前、治疗期间和治疗后接受肿瘤组织取样（活检/抽吸）
- 第 2 部分，第 5 组，患有激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性，她们先前使用 CDK 4/6 抑制剂联合激素治疗失败治疗（即 芳香化酶抑制剂，氟维司群）。 治疗失败是基于 CDK4/6 抑制剂联合激素疗法治疗 ≥ 6 个月后出现临床进展或记录的进展。 出于纳入标准的目的，由于安全性和/或耐受性而停止 CDK4/6 治疗后的进展不被视为治疗失败。 必须提供 HR 阳性和 HER2 阴性状态的文件。
- RECIST 1.1 至少有 1 个可测量的病变
- 既往癌症治疗的所有毒性（脱发除外）必须已解决至≤ 1 级或恢复到入组前的基线水平
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1
- 预期寿命 > 3 个月
- 中性粒细胞绝对计数：≥ 1.5 x 10^9/L
- 血小板：≥ 100 x 10^9/L
- 血红蛋白：≥ 9 g/dL
- 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构正常上限 [ULN]
- AST (SGOT)/ ALT (SGPT)：≤ 3.0 x 机构 ULN
- 对于肌酐水平高于机构正常值的参与者，肌酐≤ 1.5 x 机构 ULN 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min Crockoft-Gault
- 育龄妇女血清妊娠试验阴性
排除标准：
- 进入研究前 2 周内化疗或有限视野放疗，4 周内宽视野放疗，或 6 周内亚硝基脲类或丝裂霉素 C
- 开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，或未从 > 2 周前接受的手术效果中恢复到基线状态
- 在入组前 4 周内接受过任何其他研究药物，或自完成之前的研究治疗后 < 5 个半衰期，以较短者为准
- 在过去 2 周内接受过 FDA 批准的非细胞毒性抗癌剂，或自完成先前治疗后 < 5 个半衰期，以较短者为准
- 先前接触过转录激酶家族 CDK 抑制剂，例如 CDK7 和 CDK9 抑制剂 alvocidib（Flavopiridol）、dinaciclib 和 seliciclib。 例外：允许先前接触过细胞周期 CDK 抑制剂，例如 CDK4 和 CDK6（例如，palbociclib）
- 已知的脑转移或癌性脑膜炎。 例外：既往治疗过的脑转移性疾病在入组前 ≥ 4 周在 MRI 上保持稳定且未使用类固醇或抗癫痫药物
- 归因于与 SY-1365 具有相似化学成分的化合物的过敏反应史
- 机会性感染风险增加的免疫功能低下患者，包括已知的 HIV 阳性患者
- 患有已知活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染的患者
- 先前使用中度或强 CYP3A4 诱导剂或强 CYP3A4 抑制剂治疗（SY-1365 开始前 < 2 周）
- 使用 Fridericia 方法校正的基线 QT 间期 (QTcF) > 480 毫秒。 注意：标准不适用于右束支传导阻滞或左束支传导阻滞（QTc 间期）的患者
- 显着心脏风险，包括：临床显着心脏病史或临床相关的不受控制的心脏风险因素
- 不受控制的并发疾病
仅第 2 部分：
- 第 1 组和第 2 组：患有低级别卵巢癌（例如，低级别浆液性、粘液性癌）的患者不符合资格
- 队列 2：先前对卡铂的不良反应或任何妨碍卡铂再治疗的医学状况
- 队列 5：针对晚期/转移性疾病接受过超过 1 次全身化疗的既往治疗线；有症状和/或内脏扩散的晚期/转移性疾病在短期内有危及生命的并发症风险；接受氟维司群的禁忌症或在治疗开始时需要较低剂量氟维司群的任何医疗状况
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：剂量递增
剂量递增阶段探索两个给药方案的最大耐受剂量。
SY-1365 将每周和每周两次静脉内给药，每个 4 周周期中持续 3 周
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将在剂量递增中评估两个给药方案，并将确定第 2 部分的剂量/方案：
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实验性的：晚期卵巢癌
既往接受过 ≥ 3 线治疗的卵巢癌患者（SY-1365 单药）
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SY-1365 将通过静脉输注给药，每次 1 或 2 小时，每周两次，持续 3 周，每 4 周（28 天）为一个周期
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实验性的：复发性卵巢癌
既往接受过 ≥ 1 线治疗的卵巢癌患者，包括铂类方案（SY-1365 + 卡铂）
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卡铂将在每 3 周（21 天）周期的第 1 天给药（仅限第 2 部分）
其他名称：
与卡铂联合使用，SY-1365 将在每 3 周（21 天）周期的 2 周内通过 1 或 2 小时的静脉输注给药（仅限第 2 部分）
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实验性的：透明细胞卵巢癌
既往接受过 ≥ 1 线治疗（SY-1365 单一药物）的透明细胞卵巢癌患者
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SY-1365 将通过静脉输注给药，每次 1 或 2 小时，每周两次，持续 3 周，每 4 周（28 天）为一个周期
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实验性的：晚期实体瘤
约 20-30 名晚期实体瘤患者的活检队列，将从中获得治疗前和治疗后的活检（SY-1365 单一药物）
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SY-1365 将通过静脉输注给药，每次 1 或 2 小时，每周两次，持续 3 周，每 4 周（28 天）为一个周期
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实验性的：HR+ 乳腺癌
激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性的晚期或转移性乳腺癌 (BC) 患者，这些患者在既往接受细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)4/6 抑制剂联合激素疗法（SY-1365 + 氟维司群）
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在第一个 28 天周期（第 1 周期）的第 1 天和第 15 天以及第二个 28 天周期的第 1 天，前 3 剂每 2 周将以 500 mg 的肌内注射（IM）剂量给予氟维司群（第 2 周期），此后每月从第 3 周期的第 1 天开始（仅限第 2 部分）
其他名称：
与氟维司群联合使用，SY-1365 将通过静脉输注给药，每次 1 或 2 小时，每周一次，持续 3 周，每 4 周（28 天）周期（仅第 2 部分）
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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（第 1 部分）第一周期剂量限制性毒性 (DLT)
大体时间：1年以内
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1年以内
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（第 1 部分）心电图 QTc 间期
大体时间：1年以内
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1年以内
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（第 1 部分和第 2 部分）治疗突发不良事件的发生率 [安全性和耐受性]
大体时间：1年以内
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1年以内
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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SY-1365 作为单一药物（第 1 部分和第 2 部分）以及与卡铂联合使用（仅第 2 部分）时的血浆峰浓度 (Cmax)
大体时间：1年以内
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1年以内
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SY-1365 作为单一药物（第 1 部分和第 2 部分）以及与卡铂联合使用（仅第 2 部分）时，从时间零到最后一个可量化时间点（AUC0-last）的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：1年以内
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1年以内
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SY-1365 作为单一药物（第 1 部分和第 2 部分）和与卡铂联合使用（仅第 2 部分）时，从时间零外推到无穷大（AUC0-INF）的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：1年以内
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1年以内
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（第 1 部分和第 2 部分）终末消除半衰期 (t1/2)
大体时间：1年以内
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1年以内
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（第 1 部分和第 2 部分）评估 SY-1365 作为单一药物（第 1 部分和第 2 部分）以及与卡铂或氟维司群联合使用（仅第 2 部分）的 PD 效应
大体时间：1年以内
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通过测量单药或联合给药后 PBMC 和肿瘤组织中 CDK7 的占有率来完成
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1年以内
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（第 2 部分）根据 RECIST v1.1 评估卵巢癌、乳腺癌和晚期实体瘤患者的客观缓解率 (ORR)
大体时间：1年以内
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1年以内
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（第 2 部分）根据 RECIST v1.1 评估卵巢癌、乳腺癌和晚期实体瘤患者的缓解持续时间 (DoR)
大体时间：1年以内
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1年以内
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（第 2 部分）根据 RECIST v1.1 评估卵巢癌、乳腺癌和晚期实体瘤患者的疾病控制率 (DCR)
大体时间：1年以内
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1年以内
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：Kate Madigan, MD、Syros Pharmaceuticals
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年5月12日
初级完成 (实际的)
2020年5月15日
研究完成 (实际的)
2020年6月24日
研究注册日期
首次提交
2017年4月19日
首先提交符合 QC 标准的
2017年4月25日
首次发布 (实际的)
2017年5月1日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年3月9日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年3月5日
最后验证
2019年11月1日
更多信息
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SY-1365（第 1 部分）的临床试验
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)完全的IIIB 期肝细胞癌 AJCC v7 | IIIC 期肝细胞癌 AJCC v7 | BCLC B 期肝细胞癌 | BCLC C期肝细胞癌 | 丙型肝炎感染 | IV 期肝细胞癌 AJCC v7 | III 期肝细胞癌 AJCC v7 | IIIA 期肝细胞癌 AJCC v7 | IVA 期肝细胞癌 AJCC v7 | IVB 期肝细胞癌 AJCC v7 | 难治性肝癌美国